編者按

　　鼓勵藥品創(chuàng)新與實現(xiàn)藥品可及性一直是世界范圍的難題，各國都在積極探索和實踐。美國通過出臺一系列法案，積極作出政策調整，確保仿制藥可及性與藥物創(chuàng)新激勵的平衡。本文對美國法案政策進行詳細介紹，并分析平衡機制，或可為我國鼓勵藥品創(chuàng)新與藥品可及性的平衡提供借鑒。本版分兩期刊發(fā)，敬請關注。

　　美國醫(yī)藥市場是全球最重要的醫(yī)藥市場之一，仿制藥的上市不僅促進了制藥行業(yè)的競爭，而且提高了藥品可及性，使消費者公平享有公共健康權益。藥物創(chuàng)新激勵與仿制藥可及性的平衡一直是全球性難題，美國通過《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）以及《仿制藥使用者付費法案》（GDUFA）為原研藥與仿制藥建立不同的收費制度，成為建立平衡審評模式的典范。在《藥品價格競爭與專利期補償法》（Hatch-Waxman法案）等法規(guī)政策大力鼓勵仿制藥發(fā)展的情況下，原研藥企業(yè)也采取相應阻止機制以彌補仿制藥競爭帶來的利益損失。

　　Hatch-Waxman法案的創(chuàng)仿平衡機制

　　1984年Hatch-Waxman法案建立了鼓勵藥物創(chuàng)新與仿制藥競爭的雙重機制。該法案建立專利延長制度，通過延長原研藥的核心專利期限，有效補償其因臨床試驗以及審評造成的上市延遲。同時，美國建立數(shù)據(jù)獨占保護制度和市場獨占保護制度，21CFR312.108(b)規(guī)定新化學實體享有5年數(shù)據(jù)獨占期，21CFR316.31規(guī)定孤兒藥享有7年市場獨占期，兒科用藥享有除原獨占期外的額外6個月獨占期。Hatch-Waxman法案的重要貢獻在于鼓勵仿制藥發(fā)展，促進仿制藥上市并降低藥價，其簡略新藥申請、專利挑戰(zhàn)及首仿藥市場獨占期等制度有效平衡了藥物創(chuàng)新與仿制藥開發(fā)。

　　簡略新藥申請  簡略新藥申請（ANDA）是Hatch-Waxman法案針對仿制藥建立的審批程序，通常不要求提交臨床前動物實驗以及人體臨床試驗數(shù)據(jù)來證明藥品的安全性和有效性，而是要求證明生物等效性，即證明仿制藥與原研藥具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標簽信息、質量等。ANDA中的資料數(shù)據(jù)由美國食品藥品管理局（FDA）藥品評價和研究中心（CDER）所屬的仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs，OGD）審評和批準。Hatch-Waxman法案允許仿制藥依賴原研藥安全性和有效性的研究證據(jù)，豁免漫長且成本高昂的臨床試驗，以此加速低成本仿制藥上市，提高藥品可及性。

　　專利挑戰(zhàn)制度  仿制藥應在提交ANDA時，對橙皮書中參比制劑（RLD）的每項相關專利狀態(tài)作出聲明。參比制劑為仿制藥申請人在ANDA中參照的FDA指定的已批準藥品，一般包含該藥品的各個規(guī)格（21 CFR 314.3(b)），有全面安全性和有效性研究報告的藥品可作為RLD。ANDA申請人應依據(jù)RLD按要求對專利進行相關聲明（21 CFR 314.94(a)(12)(i)(A)）。①PⅠ聲明（paragraphⅠcertification，PⅠ）：原研藥無專利。②PⅡ聲明：原研藥的專利已到期。③PⅢ聲明：原研藥的專利未到期，仿制藥將在專利到期后上市。④PⅣ聲明：原研藥的專利失效、無法執(zhí)行，或仿制藥的申請不對專利構成侵權。若申請人希望在原研藥的專利期內上市相應仿制藥，則必須提交PⅣ聲明，證明專利失效、無法執(zhí)行或仿制藥申請不構成侵權，這種行為即為“專利挑戰(zhàn)”。專利挑戰(zhàn)制度允許仿制藥企業(yè)在原研藥的專利保護期間提出挑戰(zhàn)，從而加速仿制藥上市。

　　首仿藥市場獨占保護制度  首仿藥市場獨占期保護制度以藥品專利鏈接制度為基礎，經(jīng)歷挑戰(zhàn)、告知、訴訟、審評遏制以及授予市場獨占期5個階段。①挑戰(zhàn)階段：ANDA的申請人向FDA提交專利聲明，發(fā)起專利挑戰(zhàn)。②告知階段：申請人通知新藥申請（NDA）持有人及每個專利持有人，告知其提出專利失效、無法執(zhí)行或仿制藥上市不會構成侵權的法律和事實基礎。③訴訟階段：NDA持有人或專利持有人在收到通知的45天內提出侵權訴訟。④審評遏制期：FDA在法院收到訴訟請求后的30個月內不能批準ANDA（該時間可能有所延長或縮短）。⑤授予市場獨占期：若法院裁決仿制藥申請未構成侵權或雙方和解，ANDA獲批后，首仿藥可獲得180天市場獨占期。

　　州法律鼓勵仿制藥流通

　　在Hatch-Waxman法案建立創(chuàng)仿平衡機制的基礎上，美國的州法律進一步鼓勵上市后仿制藥的流通使用。1987年開始，50個州已全部在各自的州法律中制定并實施關于藥品選擇（Drug Product Selection，DPS）的規(guī)定，旨在發(fā)揮藥師對藥品處方的干預作用。相關州法律實施前，即便有其他可以調配的同種藥品，藥師必須調配處方醫(yī)生指定的藥品。州法律授予藥師特權，允許其在調配藥品時，在不同分銷商或生產(chǎn)商的通用名同種藥品中進行選擇。這意味著藥師可以在調配藥品時選擇低價仿制藥，控制處方藥成本。

　　研究表明，各州法律中有關藥品選擇的規(guī)定顯著影響處方藥中的仿制藥替代率，促進Hatch-Waxman法案對仿制藥鼓勵政策的實施。在Hatch-Waxman法案與州法律的共同作用下，仿制藥發(fā)展迅速，藥品價格顯著降低。2016年，仿制藥的處方藥市場份額占比高達89%，平均成本低于原研藥80%~85%。

　　關注仿制藥市場鼓勵競爭

　　2017年，F(xiàn)DA發(fā)布《尚無已批準仿制藥的已過專利期及獨占期藥品清單》（List of Off-Patent， Off-Exclusivity Drugs without an Approved Generic），鼓勵仿制藥競爭。FDA將清單中缺乏競爭的藥品分為兩類：一類為可立即接收ANDA的藥品，共含224項專利信息；另一類為不能立即接收ANDA的藥品，這類藥品涉及法律法規(guī)或科學性問題，包括①不能通過505（j）途徑提交ANDA，但可以按505（b）（2）途徑提交申請；②沒有適用復雜復方制劑和造影劑的生物等效性指南，或者存在其他復雜的監(jiān)管問題。申請人可與FDA進行額外溝通以解決上述問題。第二類藥品共含64項專利信息。FDA表示將每6個月發(fā)布一次此類清單，持續(xù)鼓勵仿制藥開發(fā)。

　　在仿制藥不斷發(fā)展的同時，原研藥企業(yè)也采取行動阻止仿制藥競爭，以實現(xiàn)利益平衡。主要包括：（1）以高于一般仿制藥且低于原研藥的價格在市場上銷售與原研藥規(guī)格和標準完全相同的“授權仿制藥”，在首仿藥市場獨占期內與其競爭；（2）拒絕向仿制藥企業(yè)提供研究用樣品，阻礙仿制藥開發(fā)；（3）對仿制藥企業(yè)提出侵權訴訟，阻止ANDA獲批；（4）提交公民請愿書，質疑仿制藥的安全性，延長ANDA審評時間；（5）在市場上銷售和推廣改良制劑，搶占仿制藥市場。

　?。ㄗ髡邌挝唬荷蜿査幙拼髮W工商管理學院；沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心）

　　下期，將繼續(xù)詳細介紹原研藥阻止仿制藥競爭的具體行動，以及美國國會和FDA為確保仿制藥可及性與藥物創(chuàng)新激勵平衡作出的政策調整。

——編者