中國食品藥品網(wǎng) 記者 陸悅 報道  辨證論治為中醫(yī)治療學(xué)的重要特征。2007版《藥品注冊管理辦法》就中藥復(fù)方制劑注冊分類首次提出了"證候類中藥新藥"這一類別，即"主治為證候的中藥復(fù)方制劑"。由此，該類新藥的研發(fā)成為中醫(yī)藥界普遍關(guān)注和期待的事項。然而，由于基礎(chǔ)研究的不足，中醫(yī)證候的診斷、療效評價等均有不少分歧，證候類中藥新藥研發(fā)始終進(jìn)展緩慢。

　　11月6日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），旨在為證候類中藥新藥臨床試驗的開展和有效性、安全性評價提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)。

　　《指導(dǎo)原則》在第一時間引發(fā)了業(yè)界的熱切關(guān)注。專家指出，《指導(dǎo)原則》的出臺為證候類中藥新藥研發(fā)帶來了光明前景，也意味著中藥新藥的研究開辟了一條新路徑，對推動中醫(yī)藥的傳承和發(fā)展具有重要的現(xiàn)實意義和歷史意義。而對于有志于此的中藥企業(yè)來說，"清晰、實用、科學(xué)"是《指導(dǎo)原則》的最大特點。"企業(yè)在研發(fā)過程中的一系列難題都得到了解答！"一位藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人興奮地表示。

　　臨床研究的基礎(chǔ)指導(dǎo)

　　作為一份指導(dǎo)證候類中藥新藥臨床研究的基礎(chǔ)性文件，《指導(dǎo)原則》結(jié)合中醫(yī)藥特殊性考慮，在證候類中藥新藥的處方來源、臨床定位、證候診斷、臨床試驗基本研究思路、療程及隨訪、有效性評價和安全性評價、試驗質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理、說明書撰寫等方面，均提出了原則性的要求。

　　在中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所副所長王忠看來，《指導(dǎo)意見》亮點頗多：首先，明確了證候類新藥的臨床定位：消除、改善或控制具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的一組疾病的主要臨床癥狀、體征等，也可定位于證候改善的目的。"臨床定位正是相關(guān)企業(yè)目前面臨的棘手問題，《指導(dǎo)意見》將結(jié)束企業(yè)的政策觀望，為企業(yè)指明研發(fā)方向。"他表示。

　　在處方來源方面，《指導(dǎo)原則》也體現(xiàn)了充分的指導(dǎo)性：處方來源既可來源于中醫(yī)臨床經(jīng)驗的積累，也可源于醫(yī)案中對比分析研究所發(fā)現(xiàn)的相對成熟有效的處方，或是源于國家科技立項的臨床研究成果。王忠指出，《指導(dǎo)原則》強調(diào)了證候類中藥新藥進(jìn)入臨床研究階段所必須的前提條件，例如處方應(yīng)具有充分的人用基礎(chǔ)，并在前期臨床實踐中通過較為規(guī)范的臨床觀察提示該證候類中藥新藥的初步療效和安全性。值得注意的是，鑒于目前中醫(yī)證候動物模型的開發(fā)和藥效學(xué)研究仍有一定局限性，故證候類中藥新藥的前期人用數(shù)據(jù)在證據(jù)等級上要優(yōu)先于單純的動物實驗。

　　在臨床試驗設(shè)計方面，《指導(dǎo)原則》提出了可采用三種模式，即：單純中醫(yī)證候研究模式、中醫(yī)病證結(jié)合研究模式和以證統(tǒng)病研究模式，鼓勵研制者可以根據(jù)品種特點自行選擇適合的臨床研究路徑。"這體現(xiàn)了《指導(dǎo)原則》的包容性。但是，不論何種研究模式，從評價角度建議對照藥應(yīng)首選安慰劑，并建議證候療效評價應(yīng)逐漸從患者主觀感受向客觀化指標(biāo)方向過渡發(fā)展。通過一些必要的深入研究，闡釋清楚中醫(yī)證候療效的科學(xué)本質(zhì)，用客觀數(shù)據(jù)去證實中醫(yī)證候診治的科學(xué)性。"王忠表示。

　　《指導(dǎo)原則》的出臺，讓研發(fā)人員興奮不已。山東步長制藥有限公司臨床研究中心主任郭劍介紹，他們正在研發(fā)的一款補氣通絡(luò)顆粒產(chǎn)品，去年拿到了證候類中藥新藥的臨床試驗批件，目前正處于前期試驗方案的論證調(diào)研階段。"《指導(dǎo)原則》對企業(yè)幫助很大，對我們更是恰逢其時。"他認(rèn)為，設(shè)計臨床試驗方案的內(nèi)容中，關(guān)于納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，對照制劑的建議，都是非常實用的建議。

　　療效評價指標(biāo)科學(xué)實用

　　現(xiàn)階段的中醫(yī)診斷和證候療效評價仍以醫(yī)生個人經(jīng)驗判斷為主，而近年來，中醫(yī)在四診客觀化和生物標(biāo)記物等方面的研究已取得一定進(jìn)展，因此，《指導(dǎo)原則》建議有必要通過一些現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法，把傳統(tǒng)中醫(yī)的一些主觀定性判斷通過客觀定量的數(shù)據(jù)去呈現(xiàn)出來。南京中醫(yī)藥大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師申春悌認(rèn)為，這可使中醫(yī)臨床的實踐過程規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保臨床試驗數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和客觀性，從而提高證候類中藥新藥臨床試驗的質(zhì)量控制水平。

　　事實上，此次《指導(dǎo)原則》中對證候療效評價指標(biāo)的選擇，贏得了業(yè)內(nèi)的一致"點贊"。證候療效評價指標(biāo)分為五大類：以目標(biāo)癥狀或體征消失率/復(fù)常率，或臨床控制率為療效評價指標(biāo)；患者報告結(jié)局指標(biāo)，將患者"自評"與醫(yī)生"他評"相結(jié)合；采用能夠反映證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)進(jìn)行療效評價；采用公認(rèn)具有普適性或特異性的生存質(zhì)量或生活能力、適應(yīng)能力等量表，或采用基于科學(xué)原則所開發(fā)的中醫(yī)證候療效評價工具進(jìn)行療效評價；以及采用反映疾病的結(jié)局指標(biāo)或替代指標(biāo)進(jìn)行療效評價。"可以說，證候療效評價指標(biāo)指標(biāo)既考慮了中醫(yī)的特點，又采用了新技術(shù)手段。用現(xiàn)代藥物的評價方法，進(jìn)行藥物臨床療效和安全性的評價，正體現(xiàn)了中醫(yī)藥在新時代的傳承和創(chuàng)新。"王忠表示。上海中醫(yī)藥大學(xué)研究員張磊認(rèn)為，在深化藥品監(jiān)管體制改革的背景下，國家鼓勵運用先進(jìn)的現(xiàn)代科技進(jìn)行中藥研發(fā)，結(jié)合新技術(shù)、新方法開發(fā)新的早期替代指標(biāo)，以縮短新藥研制周期，降低研發(fā)費用，提高新藥研制成果概率。

　　"鼓勵采用能反應(yīng)證候療效的客觀應(yīng)答指標(biāo)，包括理化指標(biāo)、生物標(biāo)志物，觀察起效時間、緩解時間或消失時間，以及用量表進(jìn)行療效評價等去揭示藥物的療效和作用等等指標(biāo)，既考慮了中醫(yī)的特點，又采用了新技術(shù)手段，讓研究人員可以用客觀數(shù)據(jù)去證實中醫(yī)證候診治的科學(xué)性。"郭劍表示。

　　成都地奧集團(tuán)學(xué)術(shù)總監(jiān)湯貫光表示，中藥的有效性評價和化學(xué)藥相比有差異，面臨證據(jù)不足的指責(zé)，服務(wù)范圍縮小，在基藥、臨床急需目錄等動態(tài)調(diào)整中處于劣勢地位。"可喜的是，《指導(dǎo)原則》與時俱進(jìn)地運用了世界醫(yī)學(xué)語言闡釋中醫(yī)的有效性。這樣的藥物符合市場的認(rèn)知，有利于讓更多醫(yī)生認(rèn)識中藥的臨床價值。"

　　研究要以臨床價值為導(dǎo)向

　　"無論采用哪一類療效評價指標(biāo)，均應(yīng)當(dāng)考慮所選評價指標(biāo)是否與研究目的相一致，評價標(biāo)準(zhǔn)是否公認(rèn)、科學(xué)合理，并應(yīng)重視證候療效的臨床價值評估。"申春悌指出，《指導(dǎo)原則》中明，"證候類中藥新藥立項開發(fā)時，應(yīng)注意評估與已上市同類藥品的臨床價值差異，以明確其是否具備臨床開發(fā)價值。"也就是說，要從臨床價值出發(fā)，創(chuàng)新臨床定位。

　　她介紹，雖然目前已上市的中成藥品種較多，但這些品種中，有的臨床主治定位寬泛，未開展規(guī)范臨床研究，難以實現(xiàn)精確用藥；有的來源于經(jīng)典方劑，隨著時代變遷，疾病的中醫(yī)證型譜也發(fā)生著明細(xì)變化，原來的處方難以滿足現(xiàn)在臨床的用藥需求。"如消渴癥（糖尿?。?，古籍中記載的多是'陰虛燥熱'證型，現(xiàn)在早發(fā)現(xiàn)早治療，臨床上更多是'胃火亢盛'等證型，這就需要新的治療手段。因此，開發(fā)證候類新藥是中醫(yī)"因人制宜、因時制宜"思想的體現(xiàn)，其根本目的是滿足臨床需求和實現(xiàn)精確治療。"

　　"中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)亟待提升競爭力，企業(yè)的研發(fā)策略須進(jìn)行調(diào)整。"國家藥品審評中心研究員唐健元指出，研發(fā)新藥應(yīng)針對無有效治療手段的疾病，新藥的療效應(yīng)較現(xiàn)有治療手段在療效上有明顯提高，療效指標(biāo)必須明確反應(yīng)受試者的臨床獲益；需要更豐富的藥物研究信息充實未來的說明書內(nèi)容；申辦方應(yīng)關(guān)注藥物間相互作用；積極解決兒童用藥問題等。 "企業(yè)要出精品，做好藥，遏制低水平重復(fù)和同質(zhì)化競爭，真正意義上的創(chuàng)新應(yīng)得到保護(hù)。"唐健元表示。