藥械組合產(chǎn)品，即那些合并兩種或多種不同類(lèi)型藥物、醫(yī)療器械或生物制劑的產(chǎn)品，可以使用多種手段幫助患者對(duì)抗疾病。從治療和商業(yè)的角度來(lái)說(shuō)，藥械組合產(chǎn)品具有巨大潛力?，F(xiàn)在，藥物與醫(yī)療器械之間的界限正在變得模糊，醫(yī)療產(chǎn)品制造商迎來(lái)了更多的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)。

　　機(jī)會(huì)：市場(chǎng)正在拓寬

　　醫(yī)療器械、藥品和高科技公司均為高度專(zhuān)業(yè)化公司，在各自領(lǐng)域進(jìn)行市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)。但隨著組合治療的有效性和潛在應(yīng)用不斷出現(xiàn)，各行業(yè)都必須遠(yuǎn)眺其傳統(tǒng)邊界以外的世界，了解新的生產(chǎn)技術(shù)和監(jiān)管政策，或與已經(jīng)有這些知識(shí)的人合作。這為企業(yè)提供了跨越醫(yī)療保健生態(tài)系統(tǒng)合作和分享知識(shí)的機(jī)會(huì)，醫(yī)學(xué)治療的邊界正在不斷拓寬。例如，2016年，葛蘭素史克與谷歌的Verily合伙創(chuàng)建了Galvani Bioelectronics公司。這家公司綜合葛蘭素史克的專(zhuān)長(zhǎng)與Verily的工程知識(shí)研發(fā)出一種體積極小的生物電子設(shè)備，用以治療慢性疾病。

　　醫(yī)療器械與藥物的不斷融合表明醫(yī)療正在繼續(xù)朝著個(gè)體化用藥的方向前進(jìn)。個(gè)體化用藥允許臨床醫(yī)生根據(jù)患者個(gè)體特點(diǎn)的某個(gè)獨(dú)特子集進(jìn)行診斷和治療（通常需要兩種或多種醫(yī)學(xué)產(chǎn)品或療法的幫助）?；蚪M學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)和生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的非凡進(jìn)展正在為個(gè)體化用藥鋪路，而這也將成為藥械組合產(chǎn)品市場(chǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力之一。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）把藥械組合產(chǎn)品稱(chēng)作醫(yī)學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的一個(gè)新時(shí)代，并已經(jīng)開(kāi)始討論監(jiān)管體系在這一領(lǐng)域的角色與職責(zé)。

　　目前，大部分瞄準(zhǔn)藥械組合產(chǎn)品的企業(yè)都是賦予現(xiàn)有醫(yī)療器械或藥品新的用途，從而創(chuàng)建新的組合產(chǎn)品。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是，產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)過(guò)測(cè)試和記錄并得到政府監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，有利于降低成本、節(jié)省產(chǎn)品注冊(cè)先導(dǎo)時(shí)間和減小失敗的可能性。通過(guò)這種方式，企業(yè)可以把之前的產(chǎn)品作為跳板，進(jìn)入一個(gè)新的相對(duì)尚未開(kāi)發(fā)的市場(chǎng)。

　　挑戰(zhàn)：注冊(cè)從零開(kāi)始

　　藥械組合產(chǎn)品具有獨(dú)特的性質(zhì)和純粹的新穎性，這也意味著，產(chǎn)品注冊(cè)必須從零開(kāi)始，包括在必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在美國(guó)，決定把組合產(chǎn)品注冊(cè)成醫(yī)療器械還是藥品的經(jīng)驗(yàn)法則是，找出主要作用方式（PMOA），或?qū)颊哂凶畲笞饔玫慕M件。如果藥械組合產(chǎn)品的PMOA可歸功于藥品，F(xiàn)DA藥物評(píng)估與研究中心（CDER）將有對(duì)組合產(chǎn)品的主要管轄權(quán)；如果是醫(yī)療器械發(fā)揮最大作用，則由醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）負(fù)責(zé)管理。但FDA把這一項(xiàng)決定權(quán)留給注冊(cè)人自己酌情處理，因此，為避免選擇錯(cuò)誤的監(jiān)管路徑，企業(yè)應(yīng)在進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)前，先提交一份屬性界定申請(qǐng)（RFD），或者填寫(xiě)一份屬性界定預(yù)申請(qǐng)（Pre-RFD）。這種請(qǐng)求不那么正式，可在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間的任何時(shí)間點(diǎn)提出。

　　除了產(chǎn)品注冊(cè)的挑戰(zhàn)外，藥械組合產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)也存在挑戰(zhàn)。例如，一種預(yù)期供老年人使用的藥盒可在某智能電話App的幫助下提醒老年人服藥。但該產(chǎn)品卻失敗了，因?yàn)槟繕?biāo)客戶無(wú)法使用它。在設(shè)計(jì)藥械組合產(chǎn)品時(shí)，特別是那些由患者給藥或操作的組合產(chǎn)品時(shí)，必須在設(shè)計(jì)階段早期就充分考慮用戶的技能水平和敏捷度，以促進(jìn)用戶參與。而在整個(gè)設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)過(guò)程中，企業(yè)也必須經(jīng)常評(píng)估人為因素，以改善用戶體驗(yàn)并增加用戶采納和依從的可能性。

　　建議：關(guān)注臨床試驗(yàn)

　　藥械組合產(chǎn)品代表了治療科技、數(shù)字化醫(yī)療保健和個(gè)體化用藥等方面的創(chuàng)新發(fā)展。為了應(yīng)對(duì)藥械組合產(chǎn)品市場(chǎng)的不斷增長(zhǎng)，F(xiàn)DA的組合產(chǎn)品處和組合產(chǎn)品委員會(huì)正在努力簡(jiǎn)化組合產(chǎn)品的監(jiān)管過(guò)程。但是藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管途徑確實(shí)有點(diǎn)復(fù)雜，有多組監(jiān)管規(guī)定可應(yīng)用于組合產(chǎn)品的審核，申請(qǐng)人可能并不清楚怎么做才能最大限度地提高組合產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)的可能性。

　　需要注意的是，即便藥械組合產(chǎn)品的各個(gè)組成成分此前已通過(guò)審批，F(xiàn)DA仍視組合產(chǎn)品為新產(chǎn)品。因?yàn)橐粋€(gè)組合產(chǎn)品既有其組成成分中每個(gè)單個(gè)成分帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)有融合成一個(gè)產(chǎn)品后新增的風(fēng)險(xiǎn)。所以，即使這些成分之前經(jīng)過(guò)了檢驗(yàn)和審核，申請(qǐng)人仍須重新證明該組合產(chǎn)品對(duì)人體具有安全性和有效性。

　　要成功通過(guò)FDA審核審批，申請(qǐng)人可在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)采取以下“三步法”。

　　首先，由20位患者組成的小規(guī)?？尚行栽囼?yàn)是良好的開(kāi)始，通過(guò)這一小規(guī)模試驗(yàn)，可以證明藥械組合產(chǎn)品的安全性，明確預(yù)期的不良反應(yīng)，確認(rèn)產(chǎn)品的性能。接下來(lái)的兩步分別是試驗(yàn)性研究和較大規(guī)模的關(guān)鍵性試驗(yàn)，目的是在范圍更廣的受試群體中收集有關(guān)藥械組合產(chǎn)品安全性的證據(jù)。

　　第一步：檢驗(yàn)生物利用度和生物等效性

　　申請(qǐng)人應(yīng)采用隨機(jī)的、以安慰劑作為對(duì)照的雙盲測(cè)試方法來(lái)檢驗(yàn)藥械組合產(chǎn)品的生物利用度和生物等效性。在研究過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)針對(duì)臨床診斷使用具有可比性的臨床終點(diǎn)?；颊咭?∶2∶1的比例隨機(jī)分成3組，分別接受藥械組合產(chǎn)品、單獨(dú)的藥物或生物制劑、單獨(dú)的醫(yī)療器械（有時(shí)也會(huì)搭配安慰劑）治療。如果雙盲研究無(wú)法開(kāi)展，F(xiàn)DA也會(huì)接受非盲性試驗(yàn)，前提是所有試驗(yàn)評(píng)估在單一封閉的核心實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。為了驗(yàn)證生物等效性，兩種主動(dòng)治療必須在單獨(dú)的醫(yī)療器械治療之前開(kāi)展。

　　第二步：進(jìn)行小規(guī)模試驗(yàn)研究

　　申請(qǐng)人必須進(jìn)行前瞻性的雙組對(duì)照研究，將藥械組合產(chǎn)品的安全性和有效性與此前檢驗(yàn)合格的藥品屬性進(jìn)行對(duì)比。這些研究應(yīng)包含50～60名患者，至少有一部分是盲試的，驗(yàn)證組合產(chǎn)品的安全性以及入選/淘汰標(biāo)準(zhǔn)，然后再進(jìn)行大規(guī)模關(guān)鍵性試驗(yàn)。

　　第三步：開(kāi)展大規(guī)模關(guān)鍵性試驗(yàn)

　　申請(qǐng)人必須開(kāi)展關(guān)鍵性試驗(yàn)，可根據(jù)產(chǎn)品的主要作用機(jī)制、預(yù)期用途和對(duì)產(chǎn)品的陳述、相比于標(biāo)準(zhǔn)治療的功效、不良反應(yīng)的發(fā)生率和表現(xiàn)來(lái)決定試驗(yàn)規(guī)模。

　　FDA只批準(zhǔn)安全性、有效性或兩者都達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)治療效果的藥械組合產(chǎn)品。但是美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）則要求藥械組合產(chǎn)品有更好的性價(jià)比、更好的安全性或更好的性能。倘若要證明藥械組合產(chǎn)品有更大的優(yōu)越性，則一般需要更多的患者樣本、更多的數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)證明。

　　藥械組合產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)性極大的工作，本文介紹的“三步法”有助于簡(jiǎn)化開(kāi)發(fā)過(guò)程，提高相關(guān)申請(qǐng)獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的可能性。（弗銳達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)服務(wù)供稿）