PD-1/PD-L1抗體是當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點(diǎn)之一，在我國(guó)已有4個(gè)藥物獲批上市，分別是百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗注射液（Opdivo）、默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda）、君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液、信達(dá)生物的信迪利單抗注射液，此外，多款國(guó)產(chǎn)生物類似藥已提交上市申請(qǐng)。而如何進(jìn)行PD-1/PD-L1抗體的專利布局，也是近年來國(guó)內(nèi)外藥企關(guān)注的重點(diǎn)。

　　我國(guó)專利申請(qǐng)趨勢(shì)

　　2017年1月，百時(shí)美施貴寶與默沙東就PD-1抗體全球?qū)＠麘?zhàn)達(dá)成和解，作為和解協(xié)議的一部分，默沙東首期將向百時(shí)美施貴寶方支付6.25億美元的費(fèi)用，并將基于默沙東的Keytruda從2017年至2026年的全球（包括美國(guó)、英國(guó)、荷蘭、法國(guó)、德國(guó)、愛爾蘭、西班牙、瑞士、澳大利亞和日本）銷售額，持續(xù)支付6.5%（2017年1月1日~2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日~2026年12月31日）的專利許可費(fèi)。自此，百時(shí)美施貴寶與默沙東的PD-1抗體專利大戰(zhàn)落下帷幕。

　　百時(shí)美施貴寶與默沙東進(jìn)行的PD-1抗體專利大戰(zhàn)，由于各個(gè)國(guó)家對(duì)PD-1抗體專利的授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)、范圍不同，基本沒有波及我國(guó)市場(chǎng)。在國(guó)際市場(chǎng)激烈競(jìng)爭(zhēng)的情況下，我國(guó)PD-1抗體藥物迅猛發(fā)展，而國(guó)內(nèi)各企業(yè)的相關(guān)專利申請(qǐng)布局情況則相對(duì)比較平靜。

　　在我國(guó)，2014年以前以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的藥物的相關(guān)專利申請(qǐng)較少，趨勢(shì)平緩；2014年，申請(qǐng)量開始增加，趨勢(shì)陡升；2016年左右，申請(qǐng)量最多，接近160件，達(dá)到頂峰；近兩年申請(qǐng)量有所下降。由申請(qǐng)的技術(shù)類型可以看出，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抗體專利的授權(quán)范圍多為國(guó)際專利分類（IPC）中的A61P35/00 抗腫瘤藥，其次為A61K39/395抗體、免疫球蛋白、免疫血清等（見圖）。具體保護(hù)范圍包括抗體的序列片段、組合物、用途、方法、醫(yī)療器械等具體而狹小的某一方面的產(chǎn)品或用途，而涉及功能性保護(hù)較廣的授權(quán)范圍在我國(guó)很難拿到專利授權(quán)保護(hù)。例如，在百時(shí)美施貴寶與默沙東PD-1抗體專利大戰(zhàn)中的關(guān)鍵性專利Opdivo的基礎(chǔ)專利WO2004004771A1，該專利權(quán)利要求利用功能性限定“通過抑制PD-1，PD-L1或PD-L2等免疫抑制信號(hào)通路而使免疫增強(qiáng)的方法治療癌癥或者感染”保護(hù)了相當(dāng)大的范圍，這在我國(guó)是很難獲得授權(quán)的。

　　國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛“出手”

　　近年來，國(guó)內(nèi)企業(yè)積極布局PD-1/PD-L1抗體有關(guān)專利。

　　恒瑞醫(yī)藥具有較強(qiáng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)，不僅在國(guó)內(nèi)布局抗體產(chǎn)品、用途、制劑、組合物及聯(lián)合用藥等多方面專利，也非常重視海外市場(chǎng)的專利布局，相繼到美國(guó)、澳大利亞、巴西等國(guó)家和地區(qū)申請(qǐng)相關(guān)專利（恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)的專利情況見表1、表2）。

　　百濟(jì)神州在我國(guó)申請(qǐng)的5件專利中，目前已有1件獲得授權(quán)。該專利權(quán)利要求為 “一種抗體或其片段，所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類PD-1且包含以下6個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列編號(hào)31所示、CDR-H2的序列如序列編號(hào)32所示、CDR-H3的序列如序列編號(hào)33所示、CDR-L1的序列如序列編號(hào)34所示、CDR-L2的序列如序列編號(hào)35所示和CDR-L3的序列如序列編號(hào)36所示。”該專利保護(hù)范圍較具體，且沒有布局任何周邊相關(guān)專利，專利保護(hù)力度較弱。百濟(jì)神州從2015年開始在海外進(jìn)行專利布局，分別在美國(guó)、韓國(guó)、印度等國(guó)家和地區(qū)，就生物藥產(chǎn)品、組合物、聯(lián)合用藥、適應(yīng)證、制備方法等申請(qǐng)專利保護(hù)。如果想在激烈的PD-1抗體市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中獲得優(yōu)勢(shì)，企業(yè)需在國(guó)內(nèi)外同時(shí)擴(kuò)大專利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)，加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，且在面對(duì)激烈的海外競(jìng)爭(zhēng)時(shí)做好專利防御及主動(dòng)進(jìn)攻的專利策略。

　　信達(dá)生物在國(guó)內(nèi)布局了PD-1單抗產(chǎn)品、用途、組合物、適應(yīng)證等一系列周邊專利，目前這些專利均在實(shí)審狀態(tài)，尚無(wú)授權(quán)專利，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度較為薄弱。國(guó)際專利布局方面，已在歐洲、澳大利亞、加拿大等國(guó)家和地區(qū)提出專利申請(qǐng)，申請(qǐng)日期多在2016年以后，目前尚未有授權(quán)專利。建議加強(qiáng)研究，盡早申請(qǐng)專利，并利用一切方法延長(zhǎng)專利保護(hù)期，以防競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手搶占先機(jī)。

　　君實(shí)生物于2013年獲得蘇州君盟生物醫(yī)藥科技有限公司的專利CN104250302B，其權(quán)利要求保護(hù)了：“1. 能夠結(jié)合PD-1的抗體或其功能性片段，其重鏈CDR1、CDR2和CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列選自以下各氨基酸序列的組中的一組。2. 權(quán)利要求1所述的抗體或其功能性片段，其包含選自氨基酸序列SEQ ID NO：19，21， 23的重鏈可變區(qū)，和選自氨基酸序列SEQ ID NO：20，22，24的輕鏈可變區(qū)?！痹搶＠Ｗo(hù)了幾組具體的氨基酸序列、片段、載體、制備方法及適應(yīng)證乳腺癌或黑色素瘤。

　　君實(shí)生物另一篇專利CN108456251A權(quán)利要求為：“1. 抗體或其功能性片段，其包含選自氨基酸序列SEQ ID NO:7，8，9，13，14，15，19，20，21 ，22，23，24，28，29，30或任何所述序列之變體的重鏈CDR，和/或選自氨基酸序列SEQ ID 

　　NO:1，2，3，4，5，6，10，11，12，16，17，18，25，26，27或任何所述序列之變體的輕鏈CDR。2. 權(quán)利要求1所述的抗體或其功能性片段，其中所述重鏈CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列選自以下各氨基酸序列或其變體的組中的一組：

　　HCDR1 HCDR2 HCDR3A SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:9B SEQ ID NO:13 SEQ ID NO:14 SEQ ID NO:15C SEQ ID NO:19 SEQ ID NO:20 SEQ ID NO:21D SEQ ID NO:22 SEQ ID NO:23 SEQ ID NO:24E SEQ ID NO:28 SEQ  ID NO:29 SEQ ID NO:30和/或所述輕鏈CDR的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列選自以下各氨基酸序列或其變體的組中的一組。”

　　對(duì)比以上兩專利可以看出，君實(shí)生物在2017年申請(qǐng)的PD-L1抗體專利擴(kuò)大了序列范圍，擴(kuò)展了結(jié)合PCSK9的抗體聯(lián)合用藥的新用途。盡管如此，相較注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的跨國(guó)公司，君實(shí)生物在PD-L1抗體藥物的專利保護(hù)方面在國(guó)內(nèi)較為薄弱（僅有三篇相關(guān)專利），海外市場(chǎng)分別進(jìn)入美國(guó)、巴西、印度，海外專利保護(hù)力度較為薄弱，專利保護(hù)力度仍需加強(qiáng)。

　　專利布局越早越好

　　從國(guó)內(nèi)藥企申請(qǐng)的PD-1抗體有關(guān)專利信息可以看出，相較于跨國(guó)企業(yè)全面且堅(jiān)實(shí)的專利壁壘，國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的布局尚處于起步階段，唯有恒瑞醫(yī)藥有重視海外市場(chǎng)專利布局的意識(shí)。國(guó)外企業(yè)在PD-1靶點(diǎn)研發(fā)與專利布局的策略，值得國(guó)內(nèi)企業(yè)參考學(xué)習(xí)。

　　一方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)在生物藥方面投入的人力、物力、財(cái)力逐漸加大，在研發(fā)前期即應(yīng)將專利布局提上日程，盡早保護(hù)核心專利，同時(shí)申請(qǐng)周邊專利，編織一個(gè)合理、有效的專利保護(hù)網(wǎng)，從而使自身的利益最大化。

　　另一方面，更要重視后續(xù)的研發(fā)。企業(yè)可以對(duì)已經(jīng)公開的專利技術(shù)進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn)，如抗體功能區(qū)氨基酸的突變、結(jié)構(gòu)的改變、提高生物活性等一系列產(chǎn)品技術(shù)的改進(jìn)；對(duì)相應(yīng)劑型、組合物、適應(yīng)證、制備方法可以進(jìn)行更多的嘗試。同時(shí)，要對(duì)改進(jìn)的新技術(shù)及時(shí)申請(qǐng)專利進(jìn)行全面保護(hù)，構(gòu)建自己的專利網(wǎng)，必要時(shí)通過專利訴訟、專利復(fù)審等法律手段達(dá)到和解機(jī)會(huì)或交互許可的目的，實(shí)現(xiàn)與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相互制衡，以便在未來的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)一席之地。（趙晶 趙琨）