元素雜質(zhì)包括可能存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環(huán)境污染物，主要是指藥品生產(chǎn)或貯藏過程中生成、加入或無意引入的物質(zhì)。由于某些元素雜質(zhì)具有毒性，而且還可能對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，或可能引發(fā)有害的副作用，故世界各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥品元素雜質(zhì)的控制越來越嚴(yán)格。

　　本文對國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）、美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）和《中國藥典》中收載的元素雜質(zhì)有關(guān)通則和指導(dǎo)原則的增修訂歷程進(jìn)行了梳理，旨在為制定2020年版《中國藥典》四部元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的通則及指導(dǎo)原則提供借鑒和參考。

　　歐美藥典元素雜質(zhì)限度的增修訂

　　在早期的各國藥典中，如USP、EP和《中國藥典》，對元素雜質(zhì)的控制主要是針對重金屬和部分無機(jī)雜質(zhì)，檢測方法主要包括重金屬試驗(yàn)、熾灼殘?jiān)?、硫化物和砷鹽檢查以及其他的化學(xué)檢查法。

　　其中，重金屬檢查法早在1953年版《中國藥典》就已收載，后幾經(jīng)修改完善，使這一方法廣泛應(yīng)用于藥品中以鉛為代表的重金屬元素雜質(zhì)的控制。該方法主要是控制能形成硫化物沉淀的金屬元素，如鉛、銅和其他金屬，這些元素雜質(zhì)是管道、制藥設(shè)備、工藝和其他常見來源的潛在污染物。

　　隨著藥品生產(chǎn)過程中催化劑和試劑的應(yīng)用日益廣泛，近年來，元素污染的風(fēng)險因素發(fā)生了巨大變化，但其控制標(biāo)準(zhǔn)在幾十年內(nèi)幾乎沒有變化?，F(xiàn)有藥典中的檢測方法不是針對低水平金屬催化劑和試劑的殘留設(shè)計(jì)的，專屬性、靈敏度低，不能對單個元素雜質(zhì)進(jìn)行定量分析，這已不能滿足藥品安全性控制的需要。同時，藥典中提供的可接受限度是基于歷史數(shù)據(jù)，并不一定基于合適的安全性數(shù)據(jù)。通常，利用藥典重金屬檢查法檢測出的金屬種類是有限的，并不包括有安全風(fēng)險的其他金屬雜質(zhì)。因此，為了保障公眾健康安全，建立較重金屬檢查法更科學(xué)的元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則，對已明確毒理學(xué)問題的元素雜質(zhì)進(jìn)行更精確的控制尤為重要。

　　基于以上考慮，ICH提出Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則。Q3D適用于原料藥和制劑，采用基于風(fēng)險的方法對元素雜質(zhì)進(jìn)行評估，對在改變合成工藝步驟、引入在線或上游控制、原料藥和輔料以及容器密閉系統(tǒng)等藥品全生命周期內(nèi)存在的元素雜質(zhì)進(jìn)行控制。在此基礎(chǔ)上，歐美藥典陸續(xù)出臺一系列通則或指導(dǎo)原則對元素雜質(zhì)進(jìn)行控制，歷經(jīng)多次修訂完善，目前，元素雜質(zhì)的種類和限度基本上和ICH保持一致。

　　Q3D指導(dǎo)原則的增修訂

　　2009年10月，ICH批準(zhǔn)制定了Q3D金屬雜質(zhì)指導(dǎo)原則，旨在為藥品中的金屬雜質(zhì)定性和定量控制提供全球性政策。ICH指導(dǎo)原則須經(jīng)過四個階段方可公布，在最后第五階段被ICH區(qū)域內(nèi)的各國藥品監(jiān)管部門采納應(yīng)用。

　　2013年7月，ICH將Q3D指導(dǎo)原則的題目由“金屬雜質(zhì)指導(dǎo)原則”修改為“元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則”，并于2014年12月發(fā)布了Q3D第四階段的正式文件。

　　Q3D指導(dǎo)原則分為三個部分，分別是評估潛在元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)，確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）以及運(yùn)用ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)原則來評估和控制藥品中的元素雜質(zhì)。Q3D的出臺，有利于幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)通過風(fēng)險評估來判斷對哪些元素進(jìn)行額外控制，為藥品制定合理的元素限度。

　　ICH指出，對于Q3D中未規(guī)定的元素雜質(zhì)的檢測方法，藥品注冊申請人可參考ICHQ2分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，采用任何經(jīng)驗(yàn)證的檢測方法。

　　USP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂

　　USP于2008年開始啟動元素雜質(zhì)新標(biāo)準(zhǔn)和方法的制定，組建了由美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所（IOM）專家組成的工作小組。USP根據(jù)工業(yè)界、學(xué)術(shù)界、政府實(shí)驗(yàn)室、FDA、國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、毒理學(xué)專家委員會的意見反饋等制定新標(biāo)準(zhǔn)和方法，于USP35第二增補(bǔ)版中增訂了通則<232>元素雜質(zhì)-限度、<233>元素雜質(zhì)-方法，對藥品中常見的元素限度及測定方法做了相應(yīng)規(guī)定，取代通則USP<231>重金屬檢查法，于2014年5月1日正式執(zhí)行，<231>重金屬檢查法自2018年1月1日不再執(zhí)行。

　　通則<232>明確要求測定各元素的雜質(zhì)含量而不是總量，即由半定量轉(zhuǎn)為定量控制，并規(guī)定了15種元素雜質(zhì)的PDE值及原料藥和輔料中元素雜質(zhì)的限量值。

　　通則<233>收載了兩種元素現(xiàn)代分析儀器檢測方法，即電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES或ICP-OES）和電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS），大大提高了雜質(zhì)檢出能力。通則<233>還規(guī)定，檢測方法的選擇包括樣品的配制以及儀器參數(shù)的調(diào)整，使用者可以在方法驗(yàn)證的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行調(diào)整。采用USP收載的方法檢測元素雜質(zhì)被FDA批準(zhǔn)的可能性較大，但FDA不強(qiáng)制要求使用<233>中的方法，也接受企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品自行開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)證的分析方法，如檢測成本相對較低的火焰原子吸收光譜法（FAAS）和石墨爐原子吸收光譜法（GFAAS）。方法學(xué)的驗(yàn)證可以參考ICHQ2或FDA發(fā)布的分析程序和方法驗(yàn)證指南。

　　在USP35第二增補(bǔ)版中提及的15種元素雜質(zhì)是以Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則第二階段草案為依據(jù)的。由于USP和ICH的工作進(jìn)程不同，兩者在不同時期內(nèi)容不盡一致，相關(guān)規(guī)定有所差異。與USP35第二增補(bǔ)版相比，Q3D涉及的元素雜質(zhì)種類更多，有9種元素（鈷、鉈、金、硒、銀、鋰、銻、鋇、錫）在USP中沒有規(guī)定限度。因此，在2017年12月后，USP修訂了通則<232>中的元素雜質(zhì)種類和限度，與ICH規(guī)定保持一致，并規(guī)定在2018年1月1日之后，針對USP品種，提交改良型新藥申請（NDA）、仿制藥的申請（ANDA）應(yīng)符合USP通則<232>、<233>。針對非USP品種，申請人提交新的NDA、ANDA時，應(yīng)該遵循Q3D。

　?。ㄕ幾浴吨袊幨隆?019年6月第33卷第6期，作者徐昕怡 劉貞）