EP元素雜質控制要求的增修訂

　　為保證核發(fā)上市許可的一致性，2014年6月，在歐洲藥典委員會第149次會議上，歐洲藥品質量管理局（EDQM）制訂了對EP重金屬通則的修訂策略，將通則5.20“金屬催化劑和金屬試劑殘留”作為修訂的第一步。一旦ICH Q3D指導原則在歐盟進入第五階段，則采用ICH Q3D取代現(xiàn)有通則5.20的相關內容。

　　2014年7月18日，EDQM宣布了其元素雜質實施策略及ICH Q3D指導原則的實施計劃。2014年9月，ICH Q3D第四階段終稿簽字生效并在其網(wǎng)站上公布后，EDQM人用藥品委員會（CHMP）于幾周內設定了ICH Q3D在歐盟的實施日期，新注冊申請須于2016年7月執(zhí)行，所有已在歐盟上市的制劑于2017 年12月執(zhí)行。

　　2015年3月，在歐洲藥典委員會第151次會議上，EDQM針對EP中受到ICH Q3D影響的內容批準了更詳細的策略。一是從各論中刪除通則2.4.8重金屬檢查法的引用。由于需修訂的各論較多，從所有各論中刪除的最終日期統(tǒng)一在EP9.0版（生效時間為2017年1月1日）。值得注意的是，在各論中沒有列入重金屬檢查項并不意味著企業(yè)不需控制產(chǎn)品中的元素雜質水平。二是對于EP中已有的ICH Q3D1類、2A類、2B類和3類單個元素雜質的檢測，將由相關的專家組進行逐個評估。除另有規(guī)定外，EDQM建議一旦ICH Q3D生效，原有EP各論中單個元素雜質的檢測項將刪除。相反，對于沒有建立PDE限度的元素（例如鋁和鐵，即在ICH Q3D中被認為是“其他元素”的元素雜質），EP建議在各論中制定不同的檢測方法。三是通則5.20“金屬催化劑和金屬試劑殘留”，目前全文收載了EMA發(fā)布的金屬催化劑或金屬試劑殘留限度指南（EMEA/CHMP/ SWP/4446/2000），規(guī)定了14種金屬催化劑和金屬試劑的限度（銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、鉬、鎳、釩、鉻、銅、錳、鋅、鐵），除銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕這6種元素的口服和注射限度與ICH Q3D一致外，其他元素限度均嚴于ICH。同時規(guī)定了原料藥供應商應在元素殘留聲明中說明使用了哪些元素、元素的類別、檢測結果小于口服或注射制劑的PDE等要求。

　　此次修訂后，通則5.20將不會再引用此指南，而是被替換為ICH Q3D的內容在EP 9.3版中公布，實施日期為2018年1月1日。

　　從EP 9.3版開始，對各元素雜質的種類和限度要求，均遵循了ICH Q3D。9.3版前，通則2.4.20“金屬催化劑和金屬試劑殘留”檢測，為金屬雜質方法的開發(fā)，例如樣品制備和方法驗證等提供了指導；自9.3版起，通則2.4.20題目名稱修改為“元素雜質測定”，其術語和內容與ICH Q3D指導原則保持一致。

　　通則5.20“金屬催化劑或金屬試劑殘留”也被ICH Q3D指導原則的內容所替代，題目修改為“元素雜質”，內容概述了其在EP中的應用。按照EP的執(zhí)行規(guī)定，盡管通則5.20照搬了ICH Q3D，但只要在EP各論中沒有引用，則該通則并非強制要求。因此，EP 9.3版對通論2034原料藥和2619藥物制劑進行了修訂，并引用通則5.20，這使得ICH Q3D成為強制性法規(guī)，并成為所有該通論適用的藥品必須滿足的條件。

　　為了避免因在原料藥各論中刪除某些元素雜質檢查項而引起的誤解，通論2619藥物制劑增加了“無論產(chǎn)品是否屬于ICH Q3D的適用范圍，制定元素雜質的控制策略和證明上市許可文件中所用的分析方法的適用性是制藥廠商的職責”這句話，表明對于不在5.20范圍內的原料藥和藥物制劑（例如中草藥和放射性藥品等），企業(yè)也應遵循ICH Q3D或ICH Q9指導原則中的條款，針對這些雜質限度進行風險評估，必要時采用經(jīng)過驗證的分析方法測定。通則2.4.8重金屬檢查法已從原料藥各論引用中刪除，此后企業(yè)將選擇適當?shù)脑胤治霾呗?，使其符合ICH Q3D的要求。

　　EP下一步將對各論中的元素雜質檢查項進行修訂，以闡明對原料藥元素雜質控制的期望。

　　把握實施元素雜質控制要求時機

　　一是要考慮實施元素雜質相關控制要求對業(yè)界的影響。USP和EP對元素雜質限度和測定的要求，大大提高了藥品中元素雜質的檢出能力，這對于患者來說是巨大的利好，但對于企業(yè)或整個醫(yī)藥行業(yè)而言，將面臨一次廣泛的產(chǎn)業(yè)升級。盡管采用USP、EP中的元素雜質測定方法能降低注冊申請不被批準的風險，但需購買昂貴的儀器，儀器總運行成本較高，企業(yè)將不得不投入巨資對其檢測分析方法進行升級，以符合新法規(guī)的要求。

　　此外，對于元素雜質是否需要如此嚴格控制在業(yè)界也有爭論：首先，在食物中攝入的元素雜質可能超過藥物中含量的若干倍；其次，目前ICH Q3D的適用范圍多在美國、歐盟和日本，但大量原料藥和輔料的供應商均在這三個地區(qū)之外，是否需要將ICH Q3D的控制范圍進行延伸；最后，如果在較大的范圍內進行控制，則成本可能上升，其風險與獲益比是否合理。盡管有如此多的顧慮，美國和歐盟還是堅定地推行了ICH Q3D，并制定了實施時間表。

　　二是要考慮實施元素雜質相關控制要求的策略及時機。ICH Q3D歷經(jīng)修訂完善，形成了目前被世界主流藥典基本認可的元素雜質控制指導原則。在ICH Q3D指導原則第四階段文件發(fā)布后，USP與EP對實施元素雜質控制要求的策略相似，即首先聲明實施ICH Q3D，接著制訂適用于本地區(qū)的合適的元素雜質限度和通用測定法通則和指導原則，然后刪除原有重金屬檢查法在各論品種中的引用，最后制定品種項下單個元素雜質的限度及檢測方法，使元素雜質控制要求得到有力貫徹。從USP和EP對元素雜質相關控制要求的修訂歷程可知，修訂都啟動于ICH第四階段前或討論進程中，此時的ICH指導原則相對成熟，之后的變化較小，可避免由于法規(guī)頻繁調整給業(yè)界帶來的不必要麻煩。

　　值得注意的是，若ICH Q3D第四階段的接受和公布延遲，將會影響ICH區(qū)域內藥典的修訂推遲。所以，應隨時關注ICH指導原則的修訂進展，盡早掌握第四階段發(fā)布稿與前階段草案稿的區(qū)別，使業(yè)界有充分時間做好技術和資源方面的投資準備。

　　盡早提高元素雜質控制水平

　　目前在元素雜質相關控制要求方面，《中國藥典》與USP和EP有較為明顯的差距。2015年版《中國藥典》未收載針對元素雜質控制的相關通則及指導原則，僅在四部收載了通則0821重金屬檢查法，利用金屬雜質與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的原理，與標準鉛在相同條件下的反應結果進行對比。此外，針對砷毒性大的特性，對砷元素的控制采用通則0822砷鹽檢查法。上述顯色測定總量的方法已顯得較為落后。

　　2018年，我國已成為ICH正式成員國和管委會成員，為加快推進ICH相關要求在我國的實施進程，在參考ICH Q3D指導原則及USP、EP實施策略的基礎上，結合我國國情制定《中國藥典》元素雜質限度和測定指導原則，提高我國藥品中元素雜質控制水平和保障患者用藥安全勢在必行。對于制定該指導原則的研究方法，筆者建議如下：

　　一是選擇不同的原料藥、輔料及制劑，建立前處理方法，應用ICP-AES、ICP-MS等多種儀器進行元素雜質的檢測并對結果進行分析，同時與目前現(xiàn)行的重金屬檢查法進行比較。

　　二是參照ICH Q3D建立合適的元素雜質檢測方法，并進行方法學驗證，同時選擇適宜的藥品進行檢測，對所建立的檢測方法進行穩(wěn)定性、適用性及通用性的考察。

　　三是參考ICH Q3D、USP和EP的元素雜質指導原則，對各元素雜質進行分類并制定出各元素雜質在原輔料及制劑中的限度。

　　USP<233>收載了ICP-AES（或ICP-OES）和ICP-MS兩種元素雜質檢測方法，EP 2.4.20收載了原子發(fā)射光譜法（AES）、原子吸收光譜法（AAS）、X射線熒光光譜法（XRFS）、ICP-AES、ICP-MS五種元素雜質檢測方法。ICH Q3D中雖然沒有指定具體的檢測方法，但明確指出除另有規(guī)定外，應使用對每個元素具有專屬性的方法來控制。

　　2015年版《中國藥典》四部通則中已收載了AAS、ICP-AES（或ICP-OES）、ICP-MS法等，這些方法各具有不同的特點和適用性，應結合藥品的特性，待測元素的種類、含量（或濃度）水平和實驗室的儀器設備條件，以及是限量控制還是定量分析等不同目的，選擇其中之一或多種方法組合的方式作為測定解決方案。

　　ICH Q3D中的元素雜質評估和控制方法、控制閾值等相關內容，超出了藥典各論、通則通常的收載范圍，但由于可為執(zhí)行元素雜質限度標準提供背景、原因和策略等信息，因此，若作為《中國藥典》指導原則收載，也可考慮對上述內容作適當闡述。

　?。ㄕ幾浴吨袊幨隆?019 年6月第33卷第6期，作者徐昕怡 劉貞）