筆者梳理了歐美在藥物臨床試驗(yàn)管理上的經(jīng)驗(yàn)做法，旨在為我國(guó)加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)管理提供借鑒和參考。

美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理

　　臨床試驗(yàn)審查與檢查組織管理

　　美國(guó)FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）的新藥辦公室和仿制藥辦公室分別負(fù)責(zé)審評(píng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和仿制藥簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA）的生物等效性試驗(yàn)資料。FDA建立了臨床試驗(yàn)專屬檢查項(xiàng)目生物研究監(jiān)查體系（BIMO），由CDER科學(xué)研究處（OSI）負(fù)責(zé)安排BIMO檢查人員。BIMO檢查的對(duì)象是藥品臨床試驗(yàn)的發(fā)起人、研究人員和倫理委員會(huì)(IRB)等。檢查結(jié)束后，由檢查人員做出檢查報(bào)告并提交給OSI進(jìn)行審查和結(jié)果分類，以便FDA采取進(jìn)一步的措施。

　　受試者權(quán)益保障與倫理委員會(huì)注冊(cè)

　　美國(guó)衛(wèi)生和人類服務(wù)部（HHS）下設(shè)人類研究保護(hù)辦公室，主要負(fù)責(zé)保障受試者的權(quán)益和IRB的注冊(cè)。HHS的國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）則根據(jù)《公共健康服務(wù)法案》（PHSA）建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，要求所有臨床試驗(yàn)發(fā)起人在該數(shù)據(jù)庫(kù)上依法公開試驗(yàn)信息。

　　臨床試驗(yàn)管理法律體系

　　美國(guó)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)管理的上位法依據(jù)是《食品藥品和化妝品法案》（FDCA）和PHSA。聯(lián)邦法規(guī)第45章是關(guān)于IRB注冊(cè)、保證書制度以及受試者保護(hù)條款。PHSA第402節(jié)規(guī)定由NIH建立并管理臨床試驗(yàn)網(wǎng)站。

　　臨床試驗(yàn)審評(píng)的相關(guān)法律條文集中在FDCA 505節(jié)部分，臨床試驗(yàn)違法行為、禁令制度（黑名單）、民事處罰分別為FDCA 301節(jié)、303節(jié)、306節(jié)和307節(jié)等。同時(shí)，F(xiàn)DA還發(fā)布了一系列有關(guān)臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理、IRB、電子提交要求等方面的行業(yè)指南，以及FDA審評(píng)和監(jiān)管人員的內(nèi)部合規(guī)性文件。

　　臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與審批管理

　　FDA對(duì)臨床試驗(yàn)的審評(píng)采用默示許可程序，并采取暫停、靜止、終止等動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)控制。

　　根據(jù)美國(guó)的藥品注冊(cè)分類，新藥和改良型新藥需向FDA提交IND，開展臨床試驗(yàn)后獲得安全有效性證據(jù)方可申請(qǐng)上市（NDA申請(qǐng)）。

　　美國(guó)對(duì)IND的審評(píng)采用“默示許可”程序。FDA在收到IND30日后，如未通知發(fā)起人臨床試驗(yàn)暫停（hold）或不能進(jìn)行，則IND生效；或FDA提前通知發(fā)起人可以開始臨床試驗(yàn)。法律未規(guī)定倫理審查與IND技術(shù)審評(píng)的先后順序，兩者可并行開展。IND生效后，發(fā)起人方可向研究人員提供研究用新藥，開始臨床試驗(yàn)。一旦IND生效，發(fā)起人可以在任何必要情況下對(duì)IND進(jìn)行修改，保證臨床試驗(yàn)操作符合試驗(yàn)方案。FDA要求發(fā)起人必須提交新試驗(yàn)方案和試驗(yàn)方案修改的相關(guān)資料。

　　臨床試驗(yàn)暫停是FDA對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)控制的重要措施，暫緩臨床試驗(yàn)命令可以采用書面形式、電話或其他快速通訊方式予以通知，并簡(jiǎn)要說(shuō)明FDA做出上述命令的具體原因。只有在FDA通知發(fā)起人可以繼續(xù)研究項(xiàng)目后，上述研究項(xiàng)目方能恢復(fù)研究。如果IND的所有研究項(xiàng)目處于暫緩狀態(tài)1年或更長(zhǎng)時(shí)間，則FDA可以根據(jù)21CFR 312.45將IND轉(zhuǎn)入靜止?fàn)顟B(tài)。對(duì)于處于靜止?fàn)顟B(tài)5年或更長(zhǎng)時(shí)間的IND，F(xiàn)DA可以予以終止。

　　在任何時(shí)候，F(xiàn)DA認(rèn)為繼續(xù)執(zhí)行研究項(xiàng)目會(huì)對(duì)患者健康構(gòu)成巨大的直接危險(xiǎn)，CDER或FDA生物制品評(píng)價(jià)與研究中心負(fù)責(zé)人會(huì)立即以書面形式通知發(fā)起人終止IND。

　　臨床試驗(yàn)過(guò)程中的溝通程序與爭(zhēng)議解決

　　根據(jù)規(guī)定，F(xiàn)DA可以隨時(shí)與發(fā)起人進(jìn)行有關(guān)IND不足之處或FDA需要更多數(shù)據(jù)資料的口頭或書面交流。除臨床試驗(yàn)暫停的回復(fù)程序外，F(xiàn)DA與發(fā)起人之間進(jìn)行的溝通僅為建議性質(zhì)，發(fā)起人無(wú)須更改計(jì)劃或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，也無(wú)須答復(fù)FDA。

　　有條件批準(zhǔn)的IND階段的加速審批

　　對(duì)于嚴(yán)重疾病或病癥治療藥物，F(xiàn)DA建立了IND階段加快審批程序，其中共有三種特殊審批通道。一是快速通道資格，要求申請(qǐng)不晚于新藥申請(qǐng)前會(huì)議提交，采取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)滾動(dòng)提交和滾動(dòng)審評(píng)模式。二是突破性療法資格，要求于IND階段，且不晚于Ⅱ期結(jié)束會(huì)議前提交，該通道具備快速通道所有加快程序，允許一系列替代性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。三是有條件批準(zhǔn)的加速審批，以科學(xué)的替代終點(diǎn)/中間終點(diǎn)代替臨床終點(diǎn)，臨床證據(jù)可以在上市后Ⅳ期臨床研究中繼續(xù)收集，一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問(wèn)題，可停止使用或撤市。

　　臨床試驗(yàn)責(zé)任主體、職責(zé)界定與法律責(zé)任

　　發(fā)起人、研究者和IRB是臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵責(zé)任主體。在美國(guó)，發(fā)起人可以是個(gè)人、制藥企業(yè)、政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、私人組織或其他組織。發(fā)起人可以將臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的部分或全部職責(zé)轉(zhuǎn)交合同研究組織（CRO），并采用書面形式確認(rèn)。承擔(dān)發(fā)起人部分或全部職責(zé)的CRO如果不能履行合同規(guī)定職責(zé)，會(huì)依法受到處罰。

　　FDA在法規(guī)中建立了研究人員違規(guī)時(shí)的資格罰程序，并有權(quán)取消研究人員資格，一般有如下三種情況：一是完全取消資格，無(wú)權(quán)獲取研究用藥物；二是部分受限的研究人員，有限制條件的參與臨床試驗(yàn)；三是解除資格罰人員，指研究人員做出合規(guī)性保證后，能重新依法獲取試驗(yàn)藥品。對(duì)IRB違規(guī)的行政處理措施包括警告信、取消IRB或臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格以及采取司法程序。

　　從美國(guó)的司法實(shí)踐來(lái)看，研究人員資質(zhì)造假可定性為陳述/聲明造假罪；提交虛假研究數(shù)據(jù)和報(bào)告可定性為欺詐罪；兩個(gè)及以上責(zé)任主體之間有連帶責(zé)任則可定性為共謀罪。

歐盟藥物臨床試驗(yàn)管理

　　法律體系

　　2001年4月4日，歐盟頒布第一部人用藥品臨床試驗(yàn)指令Dir.2001/20/EC，此后，歐盟開展臨床試驗(yàn)的費(fèi)用和時(shí)間顯著增加。2014年4月16日，歐盟通過(guò)新的人用藥品臨床試驗(yàn)法規(guī)Reg.（EU）No 536/2014，同時(shí)廢止Dir.2001/20/EC。

　　審評(píng)程序

　　Reg.（EU）No 536/2014規(guī)定，歐盟的藥物臨床研究申請(qǐng)（CTA）須同時(shí)經(jīng)科學(xué)審評(píng)和倫理審查批準(zhǔn)后，發(fā)起人方可實(shí)施臨床試驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō)，科學(xué)審查由成員國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。歐盟新法規(guī)著重強(qiáng)調(diào)了藥物臨床試驗(yàn)須向各成員國(guó)的IRB申請(qǐng)倫理審查，而政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)是否對(duì)CTA進(jìn)行科學(xué)審評(píng)則視不同成員國(guó)法律而定。

　　動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)控制措施

　　如果發(fā)起人未能遵守臨床試驗(yàn)方案中所設(shè)定條件，將導(dǎo)致臨床試驗(yàn)提前終止或暫停。對(duì)于暫停的臨床試驗(yàn)，可依照發(fā)起人意愿重新繼續(xù)開展。單個(gè)成員國(guó)可根據(jù)臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)效益平衡因素，中止或終止臨床試驗(yàn)。

　　歐盟臨床數(shù)據(jù)庫(kù)

　　歐洲藥品管理局（EMA）與成員國(guó)和歐盟委員會(huì)合作，建立和維護(hù)統(tǒng)一的歐盟臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。EMA是該數(shù)據(jù)庫(kù)的監(jiān)管者，通過(guò)單一歐盟試驗(yàn)編碼來(lái)識(shí)別每個(gè)臨床試驗(yàn)。公眾能夠訪問(wèn)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的全部信息，包括試驗(yàn)的主要特征、審評(píng)結(jié)果信息、開始和結(jié)束招募受試者時(shí)間、試驗(yàn)結(jié)束日期和實(shí)質(zhì)性的修正信息，臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)報(bào)告通常會(huì)在試驗(yàn)結(jié)束12個(gè)月后公布。

　　啟示與借鑒

　　一是鼓勵(lì)創(chuàng)新，保護(hù)受試者。在保護(hù)并促進(jìn)公眾健康的藥品監(jiān)管目標(biāo)下，藥物臨床試驗(yàn)制度設(shè)計(jì)應(yīng)關(guān)注特定潛在使用者的風(fēng)險(xiǎn)效益平衡，保護(hù)受試者安全和權(quán)益，并盡快滿足尚未滿足的臨床需求。從歐美經(jīng)驗(yàn)看，區(qū)分不同患者治療需求緊迫性，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)要求進(jìn)行兼顧科學(xué)和靈活性的調(diào)整是可行的路徑。如對(duì)于腫瘤和罕見(jiàn)病等嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，采用適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、接受患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)、使用替代終點(diǎn)指標(biāo)等，可以加快開展臨床試驗(yàn)的進(jìn)程，最終加快新藥上市速度。此外，允許在治療嚴(yán)重、威脅生命的疾病時(shí)使用研究用藥物，建立同情給藥制度，也是保護(hù)和促進(jìn)患者健康的重要措施。

　　二是臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)的默示許可。將臨床試驗(yàn)由前置許可程序轉(zhuǎn)為默示許可程序是建立發(fā)起人主體責(zé)任的關(guān)鍵機(jī)制。從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)看，各國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)許可采取了不同的審評(píng)程序，臨床試驗(yàn)多采用默示許可。藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)作為藥品上市的一個(gè)環(huán)節(jié)，其并不能決定藥品安全性、有效性，只是允許發(fā)起人獲得臨床試驗(yàn)證據(jù)。因此，尊重藥物研發(fā)規(guī)律，將IND審評(píng)改為默示許可程序，使發(fā)起人成為保護(hù)受試者安全和權(quán)益的責(zé)任主體，對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和試驗(yàn)過(guò)程質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)報(bào)告給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并根據(jù)情況采取靈活的暫停、恢復(fù)、中止或終止等風(fēng)險(xiǎn)控制措施是合理的制度設(shè)計(jì)。

　　三是將技術(shù)審評(píng)與倫理審查程序并行安排。歐美對(duì)IRB實(shí)行注冊(cè)或第三方認(rèn)證，如美國(guó)實(shí)行HHS官方網(wǎng)站注冊(cè)；英國(guó)設(shè)有專門的IRB機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)全英IRB的成立、認(rèn)可與監(jiān)督。申請(qǐng)人必須在藥品技術(shù)審評(píng)與IRB審查通過(guò)后方可正式開展臨床試驗(yàn)，藥物臨床試驗(yàn)的技術(shù)審評(píng)與倫理審查可并行開展，如此既縮短了臨床試驗(yàn)開始的時(shí)間，又強(qiáng)化了倫理審查和IRB的法律地位。

　　四是建立臨床試驗(yàn)檢查員隊(duì)伍和檢查制度。培訓(xùn)和組建專業(yè)化的臨床試驗(yàn)檢查員隊(duì)伍，建立臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查制度，對(duì)臨床試驗(yàn)中申請(qǐng)人、CRO、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究人員執(zhí)行研究計(jì)劃情況和遵守GCP情況進(jìn)行檢查，必要時(shí)可以采取暫停、中止或終止臨床試驗(yàn)的措施。

　　五是設(shè)定關(guān)鍵人員職責(zé)與法律責(zé)任。臨床試驗(yàn)過(guò)程中關(guān)鍵責(zé)任人包括發(fā)起人、CRO、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究人員和IRB。其中發(fā)起人是臨床試驗(yàn)關(guān)鍵責(zé)任人員中的嚴(yán)格責(zé)任承擔(dān)者，其對(duì)CRO、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究人員的選擇和監(jiān)督負(fù)責(zé)，并承擔(dān)最終法律責(zé)任，對(duì)上述關(guān)鍵責(zé)任人員的違法處罰措施包括資格罰、禁業(yè)罰、行政處罰，必要時(shí)追究刑事責(zé)任。

　?。ㄗ髡撸荷蜿?yáng)藥科大學(xué)國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心 楊悅）