據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有3.5億罕見(jiàn)病患者，對(duì)應(yīng)7000多種罕見(jiàn)病，且新的罕見(jiàn)病種類還在不斷被發(fā)現(xiàn)。目前，世界范圍內(nèi)的罕見(jiàn)病患者都面臨三大難題：一是診斷困難，二是有效治療藥物少，三是治療費(fèi)用昂貴。如何破解這些難題，美國(guó)的《孤兒藥法案》或可給我們一些啟示。

　　據(jù)介紹，美國(guó)孤兒藥定價(jià)一般為非孤兒藥的6~7倍，每名患者每年需要數(shù)萬(wàn)美元至數(shù)十萬(wàn)美元的治療費(fèi)用，這對(duì)許多罕見(jiàn)病患者而言，希望的盡頭仍是失望。

　　《孤兒藥法案》激活企業(yè)研發(fā)動(dòng)力

　　1983年，美國(guó)通過(guò)了《孤兒藥法案》。其后30多年間，許多國(guó)家和地區(qū)也相繼出臺(tái)了孤兒藥保障法，國(guó)際醫(yī)藥巨頭紛紛布局孤兒藥管線。在《孤兒藥法案》頒布之前，美國(guó)只有38種罕見(jiàn)病藥物，該法案頒布至今，已經(jīng)有700多種孤兒藥問(wèn)世。即使如此，目前也只有5%的罕見(jiàn)病有相應(yīng)的治療藥物。

　　面對(duì)廣大罕見(jiàn)病患者，為何企業(yè)不愿去研發(fā)治療更多罕見(jiàn)病的新藥？

　　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)服務(wù)的是人類群體，還無(wú)法顧及每個(gè)個(gè)體，再加上社會(huì)資源有限，藥物研發(fā)只能以人類疾病譜的變化為主線，集中力量攻克對(duì)人類影響最大的疾病，因此，疾病圖譜的變化影響著藥企的研發(fā)方向。

　　從科研角度來(lái)看，每一種疾病從出現(xiàn)到認(rèn)知，再到明確機(jī)理，是一個(gè)十分漫長(zhǎng)的過(guò)程，藥物研發(fā)需要長(zhǎng)期反復(fù)的試驗(yàn)和投入；從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，新藥研發(fā)是一件高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的事情，而大部分罕見(jiàn)病患者人群稀少、市場(chǎng)需求較小，藥企要考慮研發(fā)成本、患者人群量與價(jià)格承受能力所對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)空間，只有能夠產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益，才會(huì)驅(qū)動(dòng)藥企研發(fā)孤兒藥。

　　患者的需求和藥企的逐利本質(zhì)上是一種商業(yè)關(guān)系，也是推動(dòng)醫(yī)藥發(fā)展最根本的因素。政府是醫(yī)藥發(fā)展的均衡者，能從法律層面保障藥企的利益和患者的福祉，從而促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新。美國(guó)的《孤兒藥法案》即起到了這一作用。

　　《孤兒藥法案》頒布初期，只有政府提供臨床試驗(yàn)資助和未取得專利的孤兒藥有7年壟斷期兩項(xiàng)激勵(lì)措施，藥企的積極性并不是太高。為此，美國(guó)政府陸續(xù)修改了《孤兒藥法案》，明確患者存量在20萬(wàn)人以下的都是罕見(jiàn)病，并將所有孤兒藥的壟斷期都改為7年，讓藥企有利可圖。20世紀(jì)90年代以后，藥企看到了孤兒藥的“錢途”，紛紛開始研發(fā)孤兒藥。此后，美國(guó)政府又出臺(tái)了更多政策來(lái)保障孤兒藥研發(fā)企業(yè)的利益。2000年以后，孤兒藥發(fā)展駛?cè)肟燔嚨馈?/p>

　　在《孤兒藥法案》的影響下，到2016年底，全球范圍內(nèi)已有近20個(gè)國(guó)家和地區(qū)陸續(xù)頒布了孤兒藥相關(guān)保障法律。與常見(jiàn)藥的規(guī)定相異，《孤兒藥法案》的誕生，并非給藥企戴上了“緊箍咒”，而是通過(guò)約束政府機(jī)構(gòu)和其他商業(yè)機(jī)構(gòu)的行為，為藥企研發(fā)孤兒藥和增加藥物可及性提供一系列保障措施。

　　多項(xiàng)政策保障藥企經(jīng)濟(jì)效益

　　《孤兒藥法案》出臺(tái)后，美國(guó)政府在經(jīng)濟(jì)和行政等各方面支持藥企研發(fā)孤兒藥，縮短孤兒藥上市周期，增加孤兒藥上市數(shù)量。1983~2009年，美國(guó)孤兒藥發(fā)展辦公室共撥款2.46億美元資助了480多個(gè)孤兒藥研究項(xiàng)目，直接推動(dòng)至少43個(gè)孤兒藥上市。美國(guó)在藥物評(píng)審方面，根據(jù)病種嚴(yán)重程度、有無(wú)其他藥物等情況，設(shè)置了4個(gè)綠色通道。其中，優(yōu)先評(píng)審和加速批準(zhǔn)的舉措對(duì)孤兒藥的研發(fā)提供了極大支持。

　　值得一提的是，治療某些兒童和熱帶罕見(jiàn)病的孤兒藥，上市之后美國(guó)FDA會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)公司一張優(yōu)先評(píng)審券，該券可以交易并且可以用在任何藥物評(píng)審上，使評(píng)審時(shí)間由標(biāo)準(zhǔn)的10個(gè)月縮短為優(yōu)先評(píng)審的6個(gè)月。截至目前，F(xiàn)DA只發(fā)出了21張優(yōu)先評(píng)審券。2014年，賽諾菲以6750萬(wàn)美元買下第一張優(yōu)先評(píng)審券時(shí)，業(yè)內(nèi)大為震驚。出乎意料的是，后來(lái)的優(yōu)先評(píng)審券交易沒(méi)有低于1億美元的，價(jià)格最高的優(yōu)先評(píng)審券由艾伯維花3.5億美元買到。

　　在《孤兒藥法案》中，有幾項(xiàng)政策是直接推動(dòng)藥企研發(fā)孤兒藥最重要的因素，并從根源上保障了藥企的經(jīng)濟(jì)效益。

　　一是更低的臨床要求。由于罕見(jiàn)病患者數(shù)量少，《孤兒藥法案》中降低了對(duì)孤兒藥的臨床試驗(yàn)要求，很多臨床試驗(yàn)可能有幾十個(gè)病例就夠了。在2015年FDA批準(zhǔn)的新藥中，分析不同臨床試驗(yàn)階段對(duì)應(yīng)的孤兒藥和非孤兒藥的入組病例平均數(shù)可以發(fā)現(xiàn)，二期臨床試驗(yàn)入組病例中，孤兒藥人數(shù)約為非孤兒藥人數(shù)的一半；三期臨床試驗(yàn)八組病例中，孤兒藥人數(shù)約為非孤兒藥人數(shù)的14%。從總數(shù)來(lái)看，孤兒藥臨床試驗(yàn)人數(shù)約為非孤兒藥的20%。而對(duì)于加速批準(zhǔn)上市的孤兒藥，F(xiàn)DA可以使用預(yù)測(cè)臨床受益數(shù)據(jù)替代終點(diǎn)的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)新藥上市，從而使這些藥物能更早惠及患者；通過(guò)加速批準(zhǔn)上市的藥物在上市后再進(jìn)行確認(rèn)性試驗(yàn)。

　　二是壟斷保護(hù)期。在美國(guó)，孤兒藥有7年的市場(chǎng)壟斷期，這一舉措有效彌補(bǔ)了有些孤兒藥的專利短板。此外，還有一個(gè)與之相呼應(yīng)的規(guī)定也很重要——新藥申請(qǐng)相同的適應(yīng)證，如果不能被證明比原有的孤兒藥更加有效，則FDA不能將其認(rèn)定為孤兒藥。對(duì)于孤兒藥而言，由于大部分罕見(jiàn)病機(jī)理復(fù)雜，一旦藥物上市后，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手要想證明自己的藥物更加有效，只能做頭對(duì)頭試驗(yàn)。在目前藥物有良好效果的前提下，讓一部分患者停藥做臨床試驗(yàn)的難度較大，所以，大部分孤兒藥的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手都很少，甚至沒(méi)有。比如2011年被賽諾菲公司以200億美元收購(gòu)的專門從事孤兒藥研發(fā)的公司健贊，其最為賺錢的孤兒藥就是用于治療戈謝病的Cerezyme。該藥自1994年獲批上市以來(lái)，一直是健贊的重磅藥，到2016年，Cerezyme依舊有7.48億歐元的銷售收入。相對(duì)于傳統(tǒng)藥品專利到期后大幅降價(jià)的現(xiàn)象，孤兒藥由于缺乏競(jìng)爭(zhēng)或者競(jìng)爭(zhēng)較小，其商業(yè)生命周期更長(zhǎng)。

　　三是自由定價(jià)權(quán)。由于孤兒藥的市場(chǎng)需求相對(duì)較小，唯有較高的定價(jià)才能使企業(yè)獲得足夠的投資回報(bào)?！豆聝核幏ò浮芬?guī)定孤兒藥企業(yè)有很大的自主定價(jià)權(quán)。美國(guó)也曾試圖規(guī)定，當(dāng)藥企達(dá)到2億美元收入時(shí)，取消其孤兒藥壟斷保護(hù)期，以遏制孤兒藥高昂的價(jià)格，但這一規(guī)定被認(rèn)為可能會(huì)打擊藥企的積極性而沒(méi)有通過(guò)。

　　多舉措提升患者用藥可及性

　　美國(guó)在臨床試驗(yàn)上給予的政策優(yōu)惠降低了孤兒藥研發(fā)成本，縮短了孤兒藥上市周期；自主定價(jià)權(quán)給了企業(yè)充足的利潤(rùn)空間，而壟斷期則加長(zhǎng)了這種獲利周期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1983~2016年,美國(guó)共有5792件孤兒藥新藥提交研發(fā)申請(qǐng)；截至2018年，共有700多種孤兒藥問(wèn)世。從2015年開始，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物中有近一半為孤兒藥。2018年FDA批準(zhǔn)的藥物中有58%為孤兒藥。

　　政策給了藥企全方位的支持，但還要關(guān)注量?jī)r(jià)關(guān)系。如此昂貴的價(jià)格，是否會(huì)影響到用藥的群體數(shù)量？正常情況必然會(huì)，但對(duì)于罕見(jiàn)病，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)出臺(tái)的法律都有保障罕見(jiàn)病患者藥物可及性的規(guī)定，這既保障了患者的利益，同時(shí)也保證了藥企的盈利基礎(chǔ)，擴(kuò)大了藥物的受眾范圍。

　　在保障罕見(jiàn)病患者用藥可及性上，許多發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)拿出了強(qiáng)有力的舉措。在美國(guó)，《孤兒藥法案》要求任何商業(yè)保險(xiǎn)公司不能拒絕罕見(jiàn)病患者的投保；德國(guó)為罕見(jiàn)病患者提供了巨大的優(yōu)惠，某種孤兒藥如果國(guó)內(nèi)沒(méi)有，可以從國(guó)外購(gòu)買，費(fèi)用依然納入醫(yī)保；日本是第三個(gè)出臺(tái)孤兒藥法律的國(guó)家，日本除了要求武田、衛(wèi)材、安斯泰來(lái)、大冢等大型藥企都要設(shè)置專門的罕見(jiàn)病用藥部門外，還規(guī)定罕見(jiàn)病患者可以直接得到政府補(bǔ)助，且收入越低、補(bǔ)助越高。

　　在新藥研發(fā)的難度和成本越來(lái)越大的環(huán)境下，大藥企有重磅藥物專利到期、利潤(rùn)下滑的風(fēng)險(xiǎn)，小藥企之間的競(jìng)爭(zhēng)激烈，風(fēng)險(xiǎn)承壓能力弱。趁著孤兒藥政策紅利的東風(fēng)，許多小藥企紛紛研發(fā)孤兒藥，大藥企也在積極布局孤兒藥管線。2018年全球銷售前10位的藥物中，有8個(gè)在美國(guó)獲得孤兒藥身份認(rèn)定，其中有4個(gè)藥物是以孤兒藥身份上市并逐漸擴(kuò)展至多個(gè)罕見(jiàn)病或非罕見(jiàn)病適應(yīng)證的。如利妥昔單抗是1997年作為孤兒藥獲批用于治療非霍奇金淋巴瘤的藥物，隨后擴(kuò)展了多個(gè)適應(yīng)證；來(lái)那度胺在美國(guó)獲批的所有適應(yīng)證都是罕見(jiàn)病且獲得了孤兒藥身份認(rèn)定。

　　隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展、政策的支持，期待越來(lái)越多的孤兒藥獲批上市，惠及更多罕見(jiàn)病患者。（作者：優(yōu)選資本 田文峰）