加速許可的終點指標

　　加速許可的收益是通過三期臨床的設(shè)計，運用替代終點指標加速完成三期臨床試驗的過程，使藥物更快獲批上市。對于有條件批準的藥物，F(xiàn)DA要求企業(yè)在上市后繼續(xù)開展以臨床終點指標設(shè)計的確證性臨床試驗。如果臨床療效與預(yù)期不符，F(xiàn)DA將對有條件批準的藥物撤市。

　　用作加速許可基礎(chǔ)的兩類終點是：①替代終點指標，這被認為很可能預(yù)示了臨床收益；②中間臨床終點指標，其早于不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡，很可能預(yù)示著藥品對不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡的影響，或其他臨床收益。

　?。ㄒ唬┨娲K點

　　就加速許可而言，替代終點是一個標識，諸如實驗室檢查、放射線影像、體征或其他檢查，被認為預(yù)示著臨床收益。但其本身不是對臨床收益的量度，需要考察這種標識能在多大程度上預(yù)示臨床收益，考察證據(jù)具有怎樣的效力。如果此標識能預(yù)測臨床收益，就可以成為替代終點，并將其作為加速許可的基礎(chǔ)。當證據(jù)不足時，此類標識不一定能作為傳統(tǒng)許可或加速許可的替代終點。

　　FDA曾經(jīng)使用下列替代終點來支持加速許可：1.血漿HIV病毒載量持續(xù)抑制能減少與艾滋病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，并構(gòu)成傳統(tǒng)審批的基礎(chǔ)。過去，F(xiàn)DA曾將對病毒載量的較短期抑制作為替代終點來支持加速許可，認為這很可能合理預(yù)示著對發(fā)病率或死亡率的影響。但后期數(shù)據(jù)證實，在某些情形下，短期病毒載量抑制可能支持完整的藥品審評。

　　2.對血液中細菌的實驗室檢驗表明，細菌從血液中清除，很可能預(yù)示著感染的臨床治愈。

　　3.6個月隨訪治療（痰培養(yǎng)狀態(tài)和感染復(fù)發(fā)率）的結(jié)果，很可能預(yù)示著肺結(jié)核的治愈。

　　4.地中海貧血導(dǎo)致的鐵超負荷患者的鐵負荷減少，很可能預(yù)示著患者身體鐵超負荷導(dǎo)致的與輸血相關(guān)的不良事件減少。

　　5.特定腫瘤類別腫瘤縮?。ɑ貞?yīng)率）的影像學(xué)證據(jù)，很可能預(yù)示著患者整體存活率的改進。

　　相對于主觀指標而言，使用替代指標的好處在于能夠幫助企業(yè)節(jié)省時間和費用。但風(fēng)險在于在替代終點指標的選擇上，替代終點指標要與臨床終點指標具有相關(guān)性。

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　　就加速許可而言，中間臨床終點是指對治療效果的一種測定，其測定可以早于對不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡效果的測定，且被認為很可能預(yù)見該藥品對不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡有效或其他臨床利益。

　　重要的是，已證實的治療效果是否能單獨構(gòu)成傳統(tǒng)許可的基礎(chǔ)?；诓豢赡孓D(zhuǎn)的發(fā)病或死亡之外的臨床終點，對嚴重疾病用藥的許可，通常被認為在傳統(tǒng)許可程序項下。基于這類臨床終點的許可，只有在證實許可的預(yù)期臨床利益時，如該藥品對不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡的效果或者其他臨床利益，才會被視為在加速許可路徑項下。

　　FDA相信，中間臨床終點可以被用于支持在下列狀態(tài)下的加速許可：

　　1.在慢性病的情景下，傳統(tǒng)許可需要評估臨床利益的持續(xù)性，一項研究證實存在相對短期的臨床利益，但這種短期利益被認為很可能預(yù)示著長期利益。

　　2.如果有必要證實藥品對不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡的效果，那么臨床終點證實的某種臨床利益，就可能預(yù)示著藥品對某種疾病不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡確實有效果。

　　FDA采用中間臨床終點來支持加速許可的例子如下：

　　1.根據(jù)對大約13個月治療后復(fù)發(fā)率的觀察，來批準治療多發(fā)性硬化的藥品，但FDA并不確定觀察到的療效是否具有持續(xù)性。因此在加速許可程序下，F(xiàn)DA要求申辦者在上市后繼續(xù)現(xiàn)有試驗，確證療效能持續(xù)2年。

　　2.當審批治療早產(chǎn)的藥物時，如果能證實該藥的確延遲了分娩，可以據(jù)此許可。在加速許可程序下，F(xiàn)DA要求申辦者進行上市后研究，以證實長期的結(jié)果。

　　FDA不會對符合傳統(tǒng)許可標準的藥物適用加速許可程序。因此，如果申辦者基于中間臨床終點來考慮研發(fā)計劃，那么就應(yīng)在藥品研發(fā)早期，與適當?shù)膶徳u部門討論研發(fā)計劃。（摘編自《美國藥品審評制度研究》  中國醫(yī)藥科技出版社出版  袁林  著）