加速許可的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

　　與以傳統(tǒng)方式批準(zhǔn)的藥品一樣，適用加速許可程序批準(zhǔn)的藥品在安全性和有效性方面，必須符合相同的法定標(biāo)準(zhǔn)。就有效性而言，標(biāo)準(zhǔn)是基于充分和得到適當(dāng)控制的臨床研究的實質(zhì)性證據(jù)。就安全性而言，標(biāo)準(zhǔn)是有充分的信息去判斷，在用于指定的、建議的或擬議標(biāo)簽載明的疾病時，這種藥品是否安全。

　　在加速許可程序下，F(xiàn)DA可以依賴特殊類別的證據(jù)作為審批的基礎(chǔ)，以確保通過附加的上市后研究或?qū)嶒?，來解決針對替代終點(diǎn)的療效與臨床收益的關(guān)系的任何疑問。加速許可申請也應(yīng)包括，擬采用的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)能合理預(yù)示藥品的預(yù)期臨床收益的證據(jù)。

　　判斷一個終點(diǎn)是否能合理預(yù)見臨床收益，將有賴于疾病、終點(diǎn)和預(yù)期效果之間的關(guān)系，以及此種關(guān)系有著怎樣的生物學(xué)合理性，是否存在支持這種關(guān)系的實證證據(jù)（包括流行病學(xué)、病理生理學(xué)、藥理學(xué)或使用生物標(biāo)記獲得的其他證據(jù)，或其他科學(xué)方法和工具）。但是，藥理學(xué)的證據(jù)是不充分的，需要有臨床數(shù)據(jù)來支持，即替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)的療效與臨床結(jié)果療效之間，很可能存在合理的關(guān)聯(lián)。

　　判斷藥品在既定終點(diǎn)的效果是否能合理預(yù)示臨床收益時，F(xiàn)DA會考慮所有相關(guān)證據(jù)，并可能在必要時咨詢外部專家。

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　　替代終點(diǎn)通常被認(rèn)為是對下述情形的度量。（1）對疾病根本原因的度量（如高尿酸和痛風(fēng)，高血壓和高血壓性心臟病等）。

　?。?）預(yù)示著最終結(jié)果的療效（如可以預(yù)計腫瘤縮小將延遲癥狀進(jìn)展并改善存活率；利尿可以改善心臟衰竭的癥狀等）。

　?。?）導(dǎo)致臨床結(jié)果的病理生理路徑狀況（如更多使用低水平的生物標(biāo)記物來取代缺失的酶或凝血因子）。

　　在上述情況下，疾病的病理生理學(xué)被理解的程度，是決定重要指標(biāo)終點(diǎn)是否能合理預(yù)示臨床利益的重要因素。如果病程復(fù)雜，有多重病理生理學(xué)或因果關(guān)系路徑，且未被充分理解，可能難以決定對于替代終點(diǎn)的療效是否代表了對于因果關(guān)系路徑有意義的結(jié)果。相反，另一些酶缺乏可能涉及的缺陷，其病理生理學(xué)或因果關(guān)系路徑尚未得到充分理解，當(dāng)在血液中而非在組織水平檢驗到酶替代，將不能合理預(yù)示病程或治療結(jié)果。

　　某些得到確認(rèn)的、與疾病相關(guān)的生物標(biāo)記可能很少或不能預(yù)示臨床利益，或者預(yù)示臨床利益的能力因疾病或干預(yù)而不同。如對于感染導(dǎo)致的發(fā)燒患者，非甾體類抗炎藥造成患者體溫下降，并不能表明藥品的療效。然而，抗生素導(dǎo)致患者體溫下降，可能是對療效的指征。

　?。ǘ├斫馑幤矾熜c病程之間的關(guān)系

　　藥品在替代終點(diǎn)的療效，能夠在一定程度上反映對疾病的療效，關(guān)鍵在于療效作用于因果關(guān)系路徑，或是因為替代終點(diǎn)的療效與臨床結(jié)果相關(guān)。有時可以從流行病學(xué)的角度評估這種關(guān)系。但最具說服力的是，知悉在替代終點(diǎn)處發(fā)揮療效的藥品，也對臨床結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，對于諸多類型的藥品而言，得以反復(fù)證實的是，降血壓將降低高血壓患者中風(fēng)和冠心病的發(fā)病率。與之類似，殺死病原菌或病毒，將導(dǎo)致感染性疾病的治愈；在持續(xù)的時間內(nèi)腫瘤的縮小，可以改善某些患者的存活率。這些替代終點(diǎn)的應(yīng)答，被認(rèn)為是對病程有積極效果。

　　在識別和評估替代終點(diǎn)時，會考慮以下因素。（1）是否存在可靠、持續(xù)的流行病學(xué)證據(jù)，支持終點(diǎn)和預(yù)期治療收益的關(guān)系。

　?。?）在終點(diǎn)與臨床結(jié)果之間，其流行病學(xué)關(guān)系的精確程度如何。如血壓和低密度脂蛋白膽固醇之間的關(guān)系，終點(diǎn)指標(biāo)異常會對應(yīng)較差的臨床結(jié)果。

　?。?）是否已經(jīng)證實替代終點(diǎn)的療效預(yù)示著另一種藥品或幾種藥品的臨床收益。如果這些藥品是同一藥理作用類型的藥品，或是相互之間具有密切關(guān)聯(lián)的藥理類型，這一因素通常更有說服力。

　　對于罕見病而言，可能只有有限的文獻(xiàn)信息，缺乏深入的流行病學(xué)或歷史數(shù)據(jù)，沒有或幾乎沒有其他藥品的經(jīng)驗對替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)加以解釋。對于缺乏歷史資料的特定疾病，F(xiàn)DA可能就替代終點(diǎn)和中間臨床終點(diǎn)咨詢外部專家。

　　（摘編自《美國藥品審評制度研究》 中國醫(yī)藥科技出版社出版 袁林 著）