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    近年來，作為嚴重影響人類健康和生活質量的慢性非傳染性疾病，糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)成為全球關注的健康問題，使得各國政府都給予糖尿病治療藥物研發(fā)極大的關注。而對于眾多的藥品生產企業(yè)而言，早日攻克糖尿病，不僅是其所負社會責任之所系，也是巨額經(jīng)濟效益之所趨。這些促成了近年來糖尿病治療藥物研發(fā)的空前繁榮，不管是胰島素，還是其他作用機制的新型藥物，都如春日繁花，爭奇斗艷，展示著各自的魅力。
    ■基礎研究成為育苗沃土
    “糖尿病治療藥物種類之繁多，其實與目前糖尿病的發(fā)病機制不明有著直接的關系?！遍L期從事糖尿病治療藥物研發(fā)的中國醫(yī)學科學院藥物研究所的申竹芳教授如是說。糖尿病的發(fā)病涉及到糖代謝的各個環(huán)節(jié)，發(fā)病學說紛紜，作用靶點眾多，所以治療藥物也不可能像某些疾病那樣單一。而近年來基礎研究的進步業(yè)已成為尋找糖尿病藥物“新苗”的肥沃土壤，并為其提供了立足的根基和豐富的養(yǎng)分。由不斷涌現(xiàn)的藥物新靶點可見一斑，圍繞著GLP-1、GK、PTP1B、DPP4、GSK等靶點，國內外研究人員取得不俗的成績。
    2007新年伊始，一個引起國際醫(yī)藥界矚目的治療糖尿病新藥“苗子”在中科院上海藥物所暨國家新藥篩選中心誕生，這就是被該中心王明偉博士領導的科研團隊成功捕獲的胰高血糖素樣肽－1受體（GLP-1R）小分子激動劑。
    研究表明，胰島素分泌功能缺陷是引發(fā)糖尿病的主要原因，而GLP-1R則是當今公認的、最重要的抗糖尿病藥物作用靶點之一。這個神奇的小分子能調動體內的血糖調節(jié)“高手”GLP-1R，控制血糖濃度。研究已經(jīng)證明，2型糖尿病小鼠在接受該類化合物的慢性治療后，糖化血紅蛋白水平和空腹糖耐量試驗趨于正常。作為全球首個體現(xiàn)體內療效的GLP-1R非肽類小分子激動劑，該成果引起國際醫(yī)藥界的高度關注。
    而據(jù)申竹芳教授介紹，以葡萄糖激酶(GK)為靶點來開發(fā)新的藥物是未來的研究方向之一，基于該靶點的小分子激活劑研究也非常活躍。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多化合物，如生物素、有機釩、硒酸鹽等，可通過改善GK的活性來治療糖尿病。近幾年來，人們一直試圖在尋找一些對GK有活化作用的小分子化合物，并取得了一定進展——目前國外研究人員已經(jīng)篩選出三個有潛力的GK激活劑，代號分別為RO-28-0450、GKA1和GKA2。2006年末，中科院上海藥物所蔣華良研究員領銜的研究小組，在與糖尿病相關的GK構象變化機理研究方面取得重要進展，在國際上率先破解了GK的工作原理，更是為研發(fā)根治糖尿病的藥物指明了方向。
    防治糖尿病并發(fā)癥可以有效降低患者的致死率、致殘率，所以對于治療并發(fā)癥藥物的探索也是一直沒有停止。例如，研究已經(jīng)證明，糖基化終末產物抑制劑、蛋白激酶C-β抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑等可以作用于不同環(huán)節(jié)，有效地改善糖尿病視網(wǎng)膜病的預后。
    北京大學醫(yī)學部的葉新山教授認為，一些生命科學前沿技術，如基因組學、蛋白質組學、糖組學、生物芯片、轉基因動物、生物信息學以及一些新興學科，越來越多地滲入到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究，使得新藥研究的面貌發(fā)生了重大變化。無疑，這些新的技術用于胰島素抵抗的發(fā)病機制研究以及抗糖尿病藥物的基礎研究，勢必會帶來一些新的收獲。
    ■中藥初露尖尖角
    我國是中藥資源大國，具有悠久的中藥治療糖尿病歷史，因此開發(fā)有效治療糖尿病的中藥制劑是很多藥學工作者的心愿。近年來的實踐也證明，從天然藥物中可以提取、分離出多種具有藥理活性的化合物。國內外的學者已經(jīng)從多個角度探討了其對糖尿病及其并發(fā)癥的作用機制。
    研究證明，黃芩苷是有效的醛糖還原酶（AR）抑制劑，可使腎病大鼠腎臟AR活性明顯下降；槲皮素也對AR有一定的抑制作用；中藥苦骨根的提取物主含異黃酮，可通過抑制葡萄糖代謝途徑中的關鍵性酶AR的活性而預防糖尿病患者出現(xiàn)白內障；番葉木苷能增強糖尿病患者毛細血管的通透性。
    由于天然植物或藥物中的黃酮類化合物毒性小，不僅可降低血糖，還可抑制其并發(fā)癥的發(fā)展，所以國內外十分重視此類藥源的開發(fā)，提取新的有效成分。但是，對黃酮類化合物抗糖尿病及其并發(fā)癥藥理作用的研究大多還處在實驗階段，進入臨床試驗的僅是少部分。
    還有一些中藥成分與α-糖苷酶抑制劑的作用類似。例如，國外研究發(fā)現(xiàn)，桑屬植物中存在多種多羥基生物堿類化合物，從桑白皮、桑葉及桑椹中分離得到的一些多羥基生物堿具有很好的抑制糖苷酶活性；我國的研究人員也從嫩桑枝以及蠶沙中成功提取了具有類似作用的生物堿類(以1-脫氧野尻霉素為主)。
    令人欣喜的是，我國自主研制的中藥胰島素增敏劑也即將進入臨床研究。中國醫(yī)科院藥物研究所謝明智教授和申竹芳教授從1992年開始研發(fā)以天然植物有效部位和有效成分為組方的中藥胰島素增敏劑。研究證明，這種以金芪降糖片組分為基礎的中藥增敏劑可有效改善機體對胰島素的敏感性，達到治療2型糖尿病的目的。2006年12月16日，在針對此研究召開的專家論證會上，專家評價認為，其有效部位清楚、機理明確、療效確切，開創(chuàng)了中藥治療糖尿病的新途徑。我國的胰島素增敏劑一直依賴進口，此研究成果無疑是個好消息。
    申竹芳教授認為，中藥具有多靶點的作用機制，可能更符合糖尿病的發(fā)病特點，而且在某些方面要優(yōu)于西藥，應該有效地利用我國豐富的中藥資源，開發(fā)出更多的治療糖尿病的中藥制劑。
    ■胰島素制劑創(chuàng)新正當時
    胰島素作為治療糖尿病主要藥物的地位已無可替代。但是胰島素屬于肽類，如果直接進入胃腸道會被破壞而失去活性，所以必須通過注射途徑進入體內循環(huán)，而其用于糖尿病需要頻繁用藥的特點給患者帶來了較大痛苦。這個局限性在上個世紀90年代初之前還讓人頭痛不已，但是，隨著各種新的釋藥裝置的誕生以及各種制劑新技術的蓬勃發(fā)展，人們嘗到了非注射胰島素制劑所帶來的益處，并且對其懷有更高的期望。
    早在幾年前，業(yè)內人士曾對胰島素產品的發(fā)展趨勢做出預測，其中之一就是，非注射型胰島素必將替代傳統(tǒng)型的注射劑型。隨后，各種胰島素新劑型研究的迅速進展，似乎為其作了準確的注解，其中吸入型胰島素制劑是前進步伐最快的一個，已有產品上市。吸入型胰島素首先是將胰島素直接加工成直徑僅幾十納米的干粉顆粒，利用惰性氣體作為“拋射劑”，將定量胰島素干粉噴入口腔/呼吸道中，再經(jīng)肺/支氣管黏膜吸收直接進入血液循環(huán)，從而避免了肝臟的“首過效應”。吸入性胰島素雖然解決了一些遺留的難題，但不少專家對長期吸入胰島素表示擔憂。因為，在吸入胰島素的同時會不可避免地吸入藥用輔料，輔料沉積于肺部，長此以往存在損害肺臟的可能，而目前還沒有足夠的時間和數(shù)據(jù)來否定這種猜測。另外，吸入性胰島素需要特殊裝置，病人的依從性也是一個問題。因此，不管是藥品研發(fā)者，還是臨床醫(yī)生，抑或是普通患者，均對口服胰島素制劑殷殷期望。
    但是，如何利用新技術保護口服胰島素在胃腸道中不被破壞，而又能恰到其時地釋放藥物成為醫(yī)藥界關注的焦點。復旦大學的蔣新國教授介紹，目前相關的研究內容涉及到包腸溶衣制劑、酶抑制劑或保護劑、吸收促進劑、微球與毫微囊、脂質體、微乳等。其方法繁復、手段各異，但至今尚未見到真正用于臨床的上市產品?！捌渲饕蚴且葝u素生物利用度低的問題無法解決?！鄙曛穹冀淌谝徽Z道破緣由。另外，制劑的質量標準及穩(wěn)定性問題也尚待解決。
    業(yè)內人士認為，要提高胰島素口服給藥的體內吸收，需加入吸收促進劑、蛋白酶抑制劑以及選擇適當?shù)妮d體材料。而且，如能解決口服胰島素制劑在胃腸道的活性、穩(wěn)定性問題，將是胰島素非注射給藥劑型研究的重大突破，并會產生巨大的理論和商業(yè)價值。
    另外，胰島素經(jīng)皮、頰黏膜、鼻腔等給藥途徑也是非注射用藥研發(fā)的重點，藥學工作者對此進行過多種嘗試，但是，如何提高吸收率、給藥劑量如何精確控制的問題也尚未完全得以解決。
    雖然如此，大多數(shù)專家仍然認為，在不遠的將來，形形色色的非注射型精確釋藥的胰島素制劑將成為糖尿病治療領域的寵兒，而傳統(tǒng)的注射劑胰島素將逐漸淡出舞臺。
    ■相關鏈接
    ▲速效胰島素：諾和諾德公司的速效胰島素制劑（Insulin Aspart，NovoLog）于2000年上市。Aspart是利用蛋白質工程技術，將人胰島素B鏈28位的脯氨酸突變成天冬氨酸，與鄰近另一胰島素分子B鏈上的陰性氨基酸負電荷產生“負－負"排斥作用，阻礙胰島素互聚而不易形成多聚體，而主要以單體形式存在，使其在體內轉運的過程加快，達峰時間較常規(guī)人胰島素明顯縮短，峰濃度也明顯高于常規(guī)人胰島素。
    Lispro由禮來公司生產，1996年6月在美國批準上市。Lispro是將人胰島素B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換而成的類似物，使胰島素分子形成多聚體的特性改變，從而加速皮下注射后的吸收，達峰時間縮短，峰值銳利。
    ▲長效胰島素：Glargine（HOE901）是2000年6月在德國上市的一種基礎胰島素的新產品，它是第一個用于臨床的長效胰島素類似物。其與人胰島素結構的不同在于將A鏈21位的天冬酞胺換成了甘氨酸，并在B鏈的C末端附加了2個精氨酸，這樣的結構使之在pH4.0的微酸環(huán)境中可溶，而注射后在皮下中性pH的條件下可形成沉淀，使其吸收延遲。臨床研究表明，Glargine可降低空腹血糖和低血糖的風險，尤其是夜間低血糖風險更加有效。
    Detmir又稱NN304，是諾和諾德公司研制的一種可溶的長效人胰島素類似物，于2004年上市。其結構是在人胰島素B鏈29位賴氨酸上結合了一個N16-烷酸基的14-碳游離脂肪酸。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Detmir可控制基礎血糖，同時不易引起低血糖的發(fā)生。
    ▲吸入型胰島素：2006年，由輝瑞公司與安萬特公司共同開發(fā)的經(jīng)肺吸入給藥的胰島素霧化吸入劑Exubera獲得美國FDA批準上市，這是胰島素在給藥途徑方面的重要進展。Exubera的吸收較皮下注射為快，生物利用度為9％，降血糖的生物效率為10%～11％。
    ▲胰島素增敏劑：噻唑烷二酮藥物是近年來新開發(fā)的一種很有前途的胰島素增敏劑，這類藥物在結構上屬于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。由于具有不同的亞基，其一系列化合物的藥理特點各不相同，但都能改善胰島素抵抗狀態(tài)，糾正糖及脂質代謝異常。其中，羅格列酮于1999年7月獲得美國FDA批準進入市場；我國自主研發(fā)的羅格列酮鈉已于2005年底在國內上市。
    ▲二肽基酶IV（DDP-4）抑制劑：此類藥物通過提高糖尿病患者自身胰島β細胞產生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌。2006年10月，美國FDA宣布批準默克公司的糖尿病治療藥物Sitagliptin Phosphate (Januvia)上市。Januvia為新一代DDP-4抑制劑，也是首個得到FDA批準的該類藥物。目前我國正在進行DPP-4抑制劑類藥物的臨床試驗。 

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