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今年9月，跨國藥企諾華宣布與美國生物技術(shù)公司Monte Rosa Therapeutics達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)針對免疫介導疾病的新型藥物，交易總金額高達57億美元。根據(jù)協(xié)議，Monte Rosa Therapeutics將運用其人工智能/機器學習（AI/ML）驅(qū)動的研發(fā)平臺，為靶向蛋白降解藥物（TPD）的研發(fā)提供技術(shù)支撐，后續(xù)諾華將負責相關(guān)藥物的臨床開發(fā)與商業(yè)化。這一重磅合作，亦是近年來大型跨國藥企加速布局TPD賽道的典型縮影

TPD技術(shù)可實現(xiàn)對致病蛋白的精準清除，攻克傳統(tǒng)抑制劑難以應對的“不可成藥”靶點，目前已在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等多個治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大應用潛力。從研發(fā)靶點來看，當前全球TPD藥物的研發(fā)多聚焦于Cereblon（CRBN）與Von Hippel-Lindau（VHL）兩大核心E3泛素連接酶。其中，CRBN靶點的研發(fā)應用源于沙利度胺——這款曾因嚴重致畸性退市的藥物，后被發(fā)現(xiàn)具有抗血管生成與抗炎活性，其衍生物來那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準用于多發(fā)性骨髓瘤治療，為基于CRBN E3連接酶的蛋白降解劑研發(fā)奠定了臨床基礎(chǔ)。此外，因配體成熟、研發(fā)案例豐富，CRBN已成為分子膠降解劑和多數(shù)靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）的首選靶點。而VHL作為經(jīng)典腫瘤抑制基因，其突變與VHL綜合征（一種以多器官囊腫及良惡性腫瘤為特征的罕見?。┟芮邢嚓P(guān)，近年來也在實體瘤領(lǐng)域的TPD藥物研發(fā)中成為重點發(fā)力方向。

從機制突破到臨床驗證

TPD展現(xiàn)巨大應用潛力

TPD技術(shù)的突破性優(yōu)勢主要體現(xiàn)在三方面：一是打破“不可成藥”靶點限制，據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，約80%的人類蛋白質(zhì)缺乏傳統(tǒng)藥物抑制所需的結(jié)合位點，而TPD藥物可通過同時結(jié)合E3連接酶與靶蛋白，招募細胞降解系統(tǒng)來降解這些靶點，無須依賴活性位點抑制；二是催化效率高，單個TPD藥物分子可循環(huán)誘導多個靶蛋白降解，低濃度即可起效，可減少因高劑量用藥引發(fā)的脫靶效應；三是結(jié)合親和力優(yōu)異，例如CRBN配體與VHL配體均具備高親和力，且兩者在人體組織中廣泛表達，為TPD藥物在多疾病領(lǐng)域應用提供了可能。

此外，從基因必要性來看，CRBN在1070個癌細胞系中被歸為非必要基因，而VHL在935個癌細胞系中被歸為必要基因，這一差異化特征為不同腫瘤類型的靶向治療方案設(shè)計提供了分子生物學依據(jù)。

TPD藥物的作用機制普遍適用于各種疾病。當前，靶向CRBN和VHL的TPD藥物研發(fā)管線在重大疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力。在腫瘤治療領(lǐng)域，靶向CRBN以降解I KZF1/3蛋白的藥物，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療帶來突破性進展；靶向VHL介導HIF-α降解的藥物，則為乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等實體瘤提供了全新治療方向。在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，靶向CRBN的蛋白降解劑在清除阿爾茨海默病相關(guān)t au蛋白和帕金森病相關(guān)α-突觸核蛋白聚集物等方面的研發(fā)取得積極進展，為攻克這類難治性疾病開辟了新路徑。

根據(jù)Cortellis藥物早期研發(fā)情報數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，當前全球靶向CRBN與VHL的在研TPD藥物已超20款，研發(fā)類型以PROTAC和分子膠為主。其中，靶向CRBN的PROTAC藥物ARV-471（針對ER+/HER2-晚期乳腺癌適應證）已于今年8月正式向美國FDA提交新藥上市申請。此外，多款靶向BRD4等轉(zhuǎn)錄因子的VHL依賴性TPD藥物，正處于臨床早期研發(fā)階段，TPD技術(shù)的臨床應用潛力持續(xù)釋放。

在安全性方面，傳統(tǒng)CRBN抑制劑與雌激素受體抑制劑在臨床應用中常伴隨較高的毒性反應與不良事件發(fā)生率。而以ARV-471為代表的新型TPD藥物，其整體安全性與患者耐受性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物，為提高患者的治療依從性與長期獲益提供了重要保障。

跨國藥企豪擲重金

TPD賽道競爭激烈

面對TPD技術(shù)的巨大臨床轉(zhuǎn)化與市場潛力，全球制藥巨頭正通過戰(zhàn)略合作、收并購等方式加速賽道布局，產(chǎn)業(yè)格局呈現(xiàn)差異化競爭態(tài)勢。

在CRBN靶點研究方面，輝瑞憑借前瞻性合作搶占先發(fā)優(yōu)勢，在靶向CRBN的降解劑研發(fā)進展上處于第一梯隊。2021年7月，輝瑞斥資20億美元與美國生物制藥公司Arvinas達成深度合作，全力推進ARV-471的研發(fā)進程。如今，該藥憑借優(yōu)異的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)成功向美國FDA提交了新藥上市申請，成為該領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

百時美施貴寶（BMS）也選擇深耕CRBN賽道，其核心產(chǎn)品來那度胺可通過選擇性降解IKZF1和IKZF3蛋白，為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供關(guān)鍵方案；同時，BMS還與德國藥物研發(fā)公司Evotec展開合作，依托Evotec的蛋白質(zhì)組學技術(shù)與AI研發(fā)平臺，實現(xiàn)TPD藥物研發(fā)效率的全面提升。

在VHL靶點研究方面，拜耳通過重磅收購快速切入賽道。2021年8月，拜耳以20億美元完成對美國生物制藥公司Vividion Therapeutics的收購，將其成熟的化學蛋白質(zhì)組學平臺收入囊中，專注于通過VHL等E3連接酶破解“不可成藥”靶點。德國默克則聚焦VHL配體的專項開發(fā)，針對性布局缺氧相關(guān)通路的PROTAC藥物，形成差異化的技術(shù)競爭壁壘。

值得關(guān)注的是，諾華通過多維度合作構(gòu)建起多元化的TPD藥物研發(fā)管線。2021年11月，諾華與英國生物制藥公司Dunad Therapeutics達成11.4億歐元的戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，重點開發(fā)包含CRBN靶點在內(nèi)的口服蛋白降解劑。2024年10月，諾華又與Monte Rosa Therapeutics聯(lián)手，推進靶向CRBN的分子膠降解劑（如MRT-6160）的研發(fā)；2025年9月，雙方再度達成合作，共同攻堅免疫介導疾病領(lǐng)域的新型蛋白降解劑。

據(jù)行業(yè)權(quán)威預測，2025年全球至少有15款TPD候選藥物進入臨床試驗階段，這一領(lǐng)域已成為制藥巨頭爭奪“首創(chuàng)分子”優(yōu)勢、搶占高需求治療市場的戰(zhàn)略核心。未來，隨著技術(shù)迭代與管線成熟，全球制藥產(chǎn)業(yè)的競爭格局或?qū)⒈恢厮?。（科睿唯安供稿?/p>

(責任編輯：劉思慧)