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異常毒性檢查作為一種用于藥品外源性或內(nèi)源性毒性污染物的安全性檢測，曾廣泛應(yīng)用于生物制品生產(chǎn)工藝控制、成品放行和穩(wěn)定性考察等方面，被多國藥典及世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)技術(shù)指南廣泛收載。隨著20世紀(jì)末藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的廣泛實(shí)施，以及藥品研發(fā)和質(zhì)量控制水平的提高，異常毒性檢查的專屬性和科學(xué)性受到質(zhì)疑。同時(shí)，基于動物試驗(yàn)“減少、替代、優(yōu)化”原則（3Rs原則），經(jīng)過一系列科學(xué)研究、調(diào)研和評估，自20世紀(jì)末起，多國藥典及WHO相關(guān)技術(shù)指南陸續(xù)刪除了對生物制品異常毒性檢查的要求。

在2025年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）三部編制過程中，第十二屆藥典委員會考慮了國際上逐步取消生物制品異常毒性檢查的背景，以及國內(nèi)外相關(guān)企業(yè)提出的取消相關(guān)檢測項(xiàng)目的行業(yè)訴求，結(jié)合我國當(dāng)前GMP實(shí)施水平與質(zhì)量控制體系現(xiàn)狀，對生物制品異常毒性檢查相關(guān)要求開展審慎修訂。本次修訂主要體現(xiàn)在2025年版《中國藥典》凡例和有關(guān)制品總論中，品種標(biāo)準(zhǔn)尚未進(jìn)行修訂。

本文詳細(xì)梳理不同國家和地區(qū)針對異常毒性檢查的監(jiān)管理念演變進(jìn)程，結(jié)合我國制藥行業(yè)實(shí)際發(fā)展情況，深入探討將異常毒性作為藥品安全性質(zhì)控指標(biāo)的科學(xué)合理性，并對2025年版《中國藥典》三部關(guān)于生物制品異常毒性檢查的修訂思路與考慮進(jìn)行解讀。

異常毒性檢查概述

異常毒性檢查是用來檢測藥品外源性和內(nèi)源性毒性污染物的一般安全性試驗(yàn)，旨在檢查藥品在生產(chǎn)過程中可能引入的外來污染物，或非正常條件下藥品有效成分的降解物，以及在動物體內(nèi)產(chǎn)生的非正?；蚨拘苑磻?yīng)，被廣泛用于藥品生產(chǎn)工藝控制、成品放行、穩(wěn)定性考察等方面。該檢測項(xiàng)目在各國藥典中的收載名稱不同：《中國藥典》《歐洲藥典》（EP）和《日本藥典》（JP）均命名為異常毒性檢查（abnormal toxicity test）；《美國藥典》（USP）為一般安全性試驗(yàn)（general safety test）；WHO則根據(jù)應(yīng)用場景，使用無害試驗(yàn)（innocuity test）、異常毒性檢查或一般安全性試驗(yàn)等表述。

異常毒性試驗(yàn)方法的建立最早可追溯至1894年，當(dāng)時(shí)德國研究者發(fā)現(xiàn)，含0.5%苯酚的抗血清可使小鼠出現(xiàn)顫抖癥狀，苯酚含量超過0.5%的抗血清可使小鼠抽搐并死亡?；诖耍芯空呓⒘诵∈蟀踩栽囼?yàn)方法（半定量法），用于檢測白喉抗血清中防腐劑苯酚的含量。

1900—1901年，因白喉抗血清中引入或污染破傷風(fēng)桿菌或毒素，意大利和美國先后發(fā)生了患者在采用白喉抗血清治療時(shí)感染破傷風(fēng)毒素而死亡的事件。這兩起事件發(fā)生后，德國于1901年引入豚鼠試驗(yàn)，作為檢測白喉抗血清中可能引入或污染破傷風(fēng)桿菌或毒素的生物指示試驗(yàn)。20世紀(jì)40年代，德國在制定疫苗相關(guān)法規(guī)時(shí)，首次提出將豚鼠試驗(yàn)和小鼠試驗(yàn)結(jié)合起來，以檢查產(chǎn)品中是否存在外源性毒性物質(zhì)（小鼠試驗(yàn)）以及是否存在意外的不安全因素（豚鼠試驗(yàn)），這兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)合即是異常毒性檢查的雛形。

1948年，日本京都府和島根縣發(fā)生嬰幼兒白喉疫苗接種安全事故——疫苗未能有效脫毒（毒素未充分滅活）導(dǎo)致毒素殘留，造成68名兒童死亡，這一事件促使日本開始引入異常毒性檢查。1956年，異常毒性檢查作為一般測試方法被收載入日本《生物制品最低要求》（MRBPs）中。

1949年，WHO在技術(shù)指南TRS 2中要求卡介苗應(yīng)進(jìn)行異常毒性檢查。

20世紀(jì)末期，隨著GMP的廣泛和深入實(shí)施，業(yè)內(nèi)開始注意到異常毒性檢查缺乏專屬性和科學(xué)性，不同實(shí)驗(yàn)室間檢測結(jié)果差異顯著，難以客觀、穩(wěn)定地反映藥品質(zhì)量。1994年，德國血清學(xué)研究所率先對異常毒性檢查進(jìn)行研究，通過問卷調(diào)查的方式收集到代表歐洲和北美大多數(shù)疫苗制造商的異常毒性檢查信息，并對159種生物制品進(jìn)行了4367次異常毒性檢查，結(jié)果全部合格。此后，各國相繼對異常毒性檢查展開廣泛評估與深入研究，發(fā)現(xiàn)該方法試驗(yàn)機(jī)制不明確、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷、結(jié)果判定不明確等，并同步探索可對其進(jìn)行改進(jìn)或替代的新方法和技術(shù)。

WHO在1997年曾開會討論異常毒性檢查的必要性，認(rèn)為最初異常毒性檢查是在沒有實(shí)施GMP的情況下而設(shè)定的安全性檢測項(xiàng)目，并稱如今歐洲各國藥企和檢驗(yàn)部門從未發(fā)現(xiàn)異常毒性檢查不合格的情況。自此，各國關(guān)于異常毒性檢查的監(jiān)管理念發(fā)生轉(zhuǎn)變。

異常毒性檢查的監(jiān)管理念轉(zhuǎn)變

歐洲的轉(zhuǎn)變

1995年11月，歐洲藥典委員會在德國血清學(xué)研究所的研究基礎(chǔ)上，決定對第三版EP進(jìn)行以下修訂：取消全部獸用制品的異常毒性檢查；取消人用抗血清、免疫球蛋白及百白破類制品中的異常毒性檢查；各論中已規(guī)定特異性毒性檢查的疫苗，同步取消其異常毒性檢查；其余疫苗如果有需要，可在各論制造項(xiàng)下保留異常毒性檢查，但在有足夠的連續(xù)批次數(shù)據(jù)顯示異常毒性檢查合格的情況下，可在常規(guī)檢測中省略異常毒性檢查。1998年，歐洲藥典委員會決定在常規(guī)檢驗(yàn)中取消異常毒性檢查，同時(shí)啟動在生物制品各論中刪除異常毒性檢查的工作，但是在刪除之前，要求對各論進(jìn)行詳細(xì)評估。2017年，歐洲藥典委員會在第159次全體會議上決定，在EP 9.6版本修訂中全面刪除疫苗產(chǎn)品的異常毒性檢查，并于2019年1月1日開始實(shí)行。此次修訂，不僅將EP 9.6版本通則中固有的“2.6.9異常毒性”的內(nèi)容全部刪除，還對當(dāng)期收錄的49個(gè)原有異常毒性檢查要求的各論進(jìn)行該項(xiàng)檢查的刪除。至此，EP全面取消異常毒性檢查。

美國的轉(zhuǎn)變

美國食品藥品管理局（FDA）于2003年3月4日在《聯(lián)邦公報(bào)》發(fā)布公告：美國FDA正在修改關(guān)于生物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的法規(guī)，增加了豁免一般安全性試驗(yàn)的行政程序。2014年10月，美國FDA出臺廢止一般安全性試驗(yàn)的法規(guī)，因其與生物制品許可申請（BLA）中的要求重復(fù)。該法規(guī)涉及《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21章（21 CFR）3項(xiàng)條款，分別為 610.11、 610.11a 及 680.3 (b)。其中，第610.11條用于檢測特定人用生物制品的外來有毒污染物，第610.11a條用于檢測滅活流感疫苗，680.3（b）用于檢測過敏性產(chǎn)品。美國FDA同時(shí)作出明確界定：生物制品生產(chǎn)企業(yè)仍需遵守其已獲批BLA中載明的一般安全性試驗(yàn)相關(guān)要求，除非該制造商根據(jù)21 CFR 601.12的規(guī)定向美國FDA提交取消或修改一般安全性試驗(yàn)的申請文件，方可予以豁免。美國FDA將逐個(gè)審查制造商關(guān)于已批準(zhǔn)生物制劑許可修改的建議，以確保任何此類行動都是適當(dāng)?shù)摹?/p>

USP曾在其通則1041生物制品、1235人用疫苗中提及應(yīng)當(dāng)按照21 CFR第 610部分相關(guān)規(guī)定進(jìn)行一般安全性檢測，但是目前通則1041中已刪除一般安全性試驗(yàn)要求，僅通則1235中“評估疫苗穩(wěn)定性”和“批放行”項(xiàng)中保留。由上述可知，目前美國并未完全取消一般安全性試驗(yàn)，而是附條件豁免。

日本的轉(zhuǎn)變

2006年，日本率先在血液制品中結(jié)束了批簽發(fā)和制品放行時(shí)的異常毒性雙重檢查，僅要求制造商在制品放行時(shí)進(jìn)行異常毒性檢查；2020年，MRBPs中全部刪除血液制品的異常毒性檢查。關(guān)于疫苗類制品，2012年，重組乙型肝炎疫苗首先獲得異常毒性檢查豁免，并在10年后確定從MRBPs中刪除了該品種的異常毒性檢查；2016年，肺炎球菌結(jié)合疫苗獲得異常毒性檢查豁免，緊接著流感病毒疫苗、流行性乙型腦炎疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗等也獲得豁免。目前，日本正嘗試從MRBPs中刪除減毒活疫苗和重組疫苗（HPV，VSV）的異常毒性檢查。

WHO的轉(zhuǎn)變

2002年，WHO在技術(shù)指南TRS 904中載明：WHO生物制品標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會（以下簡稱委員會）注意到，在世界范圍內(nèi)，大多數(shù)生物制品的異常毒性檢查已被刪除，這與實(shí)施和遵守GMP有關(guān)；在刪除異常毒性檢查時(shí)，需有大量證據(jù)表明該檢查沒有提供額外的產(chǎn)品質(zhì)量保證。委員會建議秘書處啟動一項(xiàng)國際調(diào)查，以確定異常毒性檢查的作用。2018年11月發(fā)布的技術(shù)指南TRS 1016中述及，委員會深入討論了異常毒性檢查在疫苗和其他生物制品上市許可和批準(zhǔn)放行時(shí)作為安全性評價(jià)方法的科學(xué)性、合理性和證據(jù)，認(rèn)為GMP的正確實(shí)施（包括過程控制）和全面的質(zhì)量控制措施，在保障疫苗和其他生物制品的質(zhì)量和安全方面比異常毒性檢查更合適。委員會隨后梳理了WHO系列技術(shù)報(bào)告相關(guān)文件納入異常毒性檢查的歷史，得出完全取消異常毒性檢查不會影響疫苗及其他生物制品質(zhì)量與安全的結(jié)論，并在“3.1.3 Deletion of the innocuity／abnormal toxicity test for biological products”章節(jié)中表明，后續(xù)所有WHO生物制品技術(shù)指南文件將不再收載異常毒性檢查，也建議忽略前期已發(fā)布的WHO技術(shù)指南系列文件中關(guān)于異常毒性檢查的要求。至此，WHO全面取消異常毒性檢查。（國家藥典委員會供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)