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　　血液凈化療法是指應(yīng)用物理、化學(xué)或免疫學(xué)等方法清除體內(nèi)過多的水分及血中代謝廢物、毒物、自身抗體、免疫復(fù)合物等致病物質(zhì)，同時補充人體所需的電解質(zhì)和堿基，以維持機體水、電解質(zhì)和酸堿平衡的治療方法。腹膜透析、血液透析、血液濾過等方法治療終末期腎病及急性腎損傷，替代部分腎臟的排泄功能，是臟器功能替代治療中最為成功的范例之一。血液透析器作為透析治療過程中溶質(zhì)和水交換的場所，是血液透析治療過程的核心部分。那么，血液透析器的臨床試驗如何設(shè)計？《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）對該類產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計提出了具體要求。

　　受試人群的選擇

　　臨床試驗的受試人群應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的臨床預(yù)期使用人群予以制定。通常來說，血液透析器產(chǎn)品一般適用于慢性或急性腎功能不全的患者，用于替代腎臟的部分排泄功能。因此，原則上此類產(chǎn)品臨床試驗的受試人群應(yīng)選擇慢性或急性腎功能不全的成年患者作為受試者。但是，考慮到急性腎功能不全患者臨床上可能難以篩選，且透析器產(chǎn)品對患者體內(nèi)毒素的清除能力與腎衰竭疾病的進展程度關(guān)系不大，同時結(jié)合考慮《指導(dǎo)原則》的要求，如血液透析器的適應(yīng)證對目標(biāo)人群無特殊要求時，選擇慢性腎功能不全的成年患者作為此類臨床試驗的受試對象可能更具可行性。需要注意的是，為避免其他不可預(yù)知的混雜因素，受試人群建議選擇處于維持性透析期的受試者，比如連續(xù)接受維持性血液透析、血液濾過或血液透析濾過治療3個月及以上的慢性腎功能不全患者。如果試驗產(chǎn)品為高通量的血液透析器，受試者選擇時還需要考慮既往是否接受過高通量血液透析，避免部分患者因不耐受高通量血液透析而出現(xiàn)過多的不良事件。

　　排除標(biāo)準(zhǔn)主要應(yīng)考慮排除非典型病例以及重癥患者。比如，需要聯(lián)合其他血液凈化療法進行治療的患者，肝功能嚴(yán)重異常的患者，凝血功能嚴(yán)重異常的患者等。

　　對照產(chǎn)品的選擇原則

　　合理、科學(xué)的對照是臨床試驗成功的關(guān)鍵。由于透析器自身材料、性能對透析效果有較大影響，因此對照產(chǎn)品的選擇在此類產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計中相當(dāng)關(guān)鍵。

　　選擇對照產(chǎn)品前，首先要弄清楚試驗產(chǎn)品的自身屬性，如是否屬于高通量透析產(chǎn)品，臨床預(yù)期用于血液透析、血液濾過還是血液透析濾過等，應(yīng)選擇屬性相同的透析器作為對照產(chǎn)品；其次，還要考慮試驗產(chǎn)品的技術(shù)參數(shù)，如膜材料、膜面積、篩選系數(shù)、超濾系數(shù)等，這些參數(shù)均會影響透析器產(chǎn)品的溶質(zhì)清除性能，在試驗設(shè)計時應(yīng)予以重點考慮。如有同類產(chǎn)品，原則上應(yīng)選擇膜材料、膜面積相同的產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。如果申報產(chǎn)品為全新的設(shè)計，市場上無同類產(chǎn)品時，對照產(chǎn)品的選擇應(yīng)更加慎重，原則上選擇最近似的產(chǎn)品，必要時可咨詢國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心的意見。若擬試驗產(chǎn)品為新設(shè)計、新材料或新的設(shè)計參數(shù)，則建議進行小樣本預(yù)試驗，初步評價產(chǎn)品的安全性及有效性。同時，小樣本試驗可為樣本量計算提供一定的依據(jù)。

　　試驗的總體設(shè)計

　　平行對照設(shè)計可確保臨床試驗的影響因素在試驗組和對照組的分布中趨于相似，同時平行設(shè)計的試驗質(zhì)量易于控制，因此透析器產(chǎn)品推薦使用經(jīng)典的平行陽性對照設(shè)計。

　　考慮到慢性腎功能不全為非自愈性疾病，維持性血液透析治療僅為腎臟排泄功能的替代，且與器械相關(guān)的不良事件多為短期不良事件，因此亦可考慮采用二階段交叉陽性對照設(shè)計。交叉設(shè)計可以較好地控制個體差異，且樣本量較少，但需要注意洗脫期的制定，以及洗脫期之間可能涉及的倫理問題。需要注意的是，洗脫期設(shè)置長短無明確的醫(yī)學(xué)定論，且洗脫期內(nèi)難以保證患者不再接受透析治療。因此，交叉設(shè)計可適用的條件越來越窄，建議企業(yè)在選擇交叉設(shè)計時應(yīng)考慮周全，不能僅僅因為樣本量少而選擇交叉設(shè)計，項目的可行性也是重要的考慮因素。

　　主要評價指標(biāo)與樣本量

　　根據(jù)《指導(dǎo)原則》要求，透析器類產(chǎn)品的主要評價指標(biāo)為透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。相關(guān)的計算公式和測量方法在《指導(dǎo)原則》中均有詳細介紹，在此不多贅述。鑒于透析器類產(chǎn)品原則上需要選擇材料、技術(shù)參數(shù)等相同或相近的產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，試驗組與對照組的溶質(zhì)清除率較為接近，故一般建議采用非劣效性檢驗。由于在血液透析過程中溶質(zhì)濃度隨時間變化很大，因此透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）的標(biāo)準(zhǔn)差較大，此時非劣界值的選擇就尤為重要。如果非劣界值選擇過小，臨床試驗將難以達到假設(shè)檢驗要求，而界值過大則又沒有臨床意義。建議企業(yè)在設(shè)置非劣界值時，可參考與申報產(chǎn)品相似產(chǎn)品的臨床文獻，根據(jù)這些文獻的數(shù)據(jù)合理預(yù)估非劣界值。需要說明的是，在查閱文獻時除了要關(guān)注文獻產(chǎn)品與申報產(chǎn)品的相似性外，還應(yīng)關(guān)注文獻的試驗流程與方案試驗流程的異同。如果兩者差異過大，則數(shù)據(jù)的選擇反而要更加謹(jǐn)慎。

　　若產(chǎn)品為全新的設(shè)計參數(shù)，如膜面積大于現(xiàn)在市面上的所有產(chǎn)品，則可考慮進行優(yōu)效性檢驗，但優(yōu)效性終點的臨床意義將是需要重點考慮的問題。建議企業(yè)在選擇優(yōu)效檢驗時應(yīng)合理評估產(chǎn)品的臨床價值，必要時可進行預(yù)試驗以了解真實的情況。

　　在樣本量的計算過程中，由于涉及多個主要指標(biāo)，計算時需要對檢驗效能進行相應(yīng)調(diào)整。當(dāng)試驗需要3個主要有效指標(biāo)同時達到非劣/優(yōu)效終點時，建議單次檢驗效能調(diào)整到93%以上，以控制總體的檢驗效能不低于80%。在選擇文獻進行樣本量計算時，建議同時考慮文獻報告內(nèi)容與擬進行的試驗之間的差別。

　　觀察周期及隨訪次數(shù)

　　對于常規(guī)的血液透析產(chǎn)品，其觀察周期相對較短，臨床試驗只需觀察受試者單次透析治療的情況。一般受試者從簽署知情同意到完成試驗大概3天左右。隨訪次數(shù)一般可設(shè)置為6次——入組篩選、透析前、0min、15min、60min、透析結(jié)束。

　　需要說明的是，常規(guī)的血液透析產(chǎn)品雖然觀察周期較短，但由于測量指標(biāo)隨時間的變異性很大，每個訪視點的時間窗應(yīng)設(shè)置合理，避免因時間因素導(dǎo)致指標(biāo)變化異常，從而影響評價結(jié)果。

　　透析器類產(chǎn)品臨床應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟，亦有相應(yīng)的《指導(dǎo)原則》予以參考，因此方案整體的設(shè)計思路難度較小。值得一提的是，對照產(chǎn)品的選擇、樣本量的計算、測量偏倚的控制、檢查時間窗的選擇、檢查項目的安排都應(yīng)在試驗方案中明確，在臨床試驗方案設(shè)計的過程中對該方面應(yīng)予以更多的關(guān)注。

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