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　　賦予海南經濟特區(qū)改革開放新的使命，是習近平總書記親自謀劃、部署和推動的重大國家戰(zhàn)略。為深入貫徹習近平總書記在慶祝海南建省辦經濟特區(qū)30周年大會上的重要講話精神，落實《中共中央國務院關于支持海南全面深化改革開放的指導意見》（中發(fā)〔2018〕12號）要求，高標準高質量建設海南自貿區(qū)（港），根據2019年4月22日召開的推進海南全面深化改革開放領導小組第二次全體會議精神，充分發(fā)揮海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱先行區(qū)）先行先試作用，研究建立臨床真實世界數據（RWD）相關技術規(guī)范和管理制度，探索實踐將先行區(qū)臨床真實世界數據用于藥品、醫(yī)療器械注冊，縮短上市時間，為全國藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，提速全球創(chuàng)新產品在我國臨床使用的可及性，提供新的解決途徑。

　　政策支持樂城先行

　　2018年4月，國務院決定在先行區(qū)暫停實施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十一條第二款的規(guī)定，對先行區(qū)內醫(yī)療機構臨床急需且在我國尚無同品種產品獲準注冊的醫(yī)療器械，由海南省人民政府實施進口批準，在指定醫(yī)療機構使用。同年12月21日，國務院決定在先行區(qū)暫時調整實施《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第三十六條的規(guī)定，對先行區(qū)內醫(yī)療機構因臨床急需進口少量藥品（不含疫苗）的申請，由海南省人民政府實施審批。

　　國務院關于這兩項法規(guī)條款的調整，賦予了先行區(qū)醫(yī)療機構經海南省政府審批，可以有條件地使用未經我國注冊、臨床急需的進口藥品和醫(yī)療器械，為在先行區(qū)內開展臨床真實世界數據應用試點工作提供了政策基礎。

　　先行區(qū)臨床真實世界數據應用試點工作（簡稱試點工作），是指在先行區(qū)對未經中國注冊、臨床急需的進口藥械產品，在真實臨床環(huán)境下使用產生的數據，通過科學地研究設計、嚴格地數據采集、高效地信息處理、正確地統(tǒng)計分析及多維度地結果評價，用于加快其在中國注冊的探索與實踐。

　　先行區(qū)試點工作與以往的真實世界研究工作不同，它不是被動地接收和使用真實臨床環(huán)境中已經產生的既有數據，而是根據中國現行注冊審評的要求，對部分臨床急需、未經注冊的進口藥械在先行區(qū)臨床應用，根據品種特點和要達到的審評審批目的，以及國外既有的臨床研究資料，按照真實世界研究（RWS）設計的數據標準開發(fā)RWD收集系統(tǒng)，以進行有效的數據收集。

　　新方法學面臨挑戰(zhàn)

　　臨床真實世界數據應用試點工作是一項有別于傳統(tǒng)臨床試驗的新方法學，是開發(fā)不同于既有審評模式的新工具的探索，鑒于現階段試點研究的主要目標是將臨床真實世界數據用于注冊，其核心問題是：RWD和其生成的真實世界證據（RWE）的質量是否滿足上市前的審評要求，即RWD和RWE的質量能否確保藥械產品的安全性與有效性。

　　來自真實臨床環(huán)境的數據，由于其固有的患者病情限定較寬泛、依從性不均一、合并用藥和用械操作差異、覆蓋人群廣、樣本量大等特性，以及其在轉化為證據過程中有別于傳統(tǒng)臨床試驗的研究方法，在技術層面上，需要解決四個方面的挑戰(zhàn)。

　　一是數據質量。如RWD是否準確、完整、范圍恰當，如何建立科學的數據標準和收集方法，以確保所收集數據的可靠性和相關性，如何將不同部門的數據進行有效整合利用。

　　二是研究方法。如將RWD轉化為RWE的研究設計是否科學可靠，即對RWD最后的分析結果是否真實反映產品治療效果，用于生成RWE的研究設計能否提供充分的科學證據以支持審批。

　　三是證據充分性。如果數據質量有保證、研究方法科學可靠，其結果是否足以確保審評產品的安全性與有效性。如果不夠充分，該如何解決，作為補充證據還是有條件批準上市。

　　四是研究過程是否符合國家藥品監(jiān)管局的監(jiān)管和技術要求，包括倫理問題、知情同意、數據可溯源性和可靠性等。

　　解決好上述問題，需要政府部門（藥品監(jiān)管、衛(wèi)生、醫(yī)保、大數據部門等）、學術界（循證醫(yī)學研究機構）、醫(yī)療界（醫(yī)療機構、醫(yī)護人員）、產業(yè)界（研發(fā)機構、生產企業(yè)、代理商）等各相關方的積極參與和密切配合，尤其需要國家層面對數據標準、臨床研究方法、注冊與上市后監(jiān)管法規(guī)和政策調整等方面給予指導和推動，也需要海南省人民政府在技術機構和技術人員配備上予以保障。

　　落地尚需多維發(fā)力

　　為解決上述挑戰(zhàn)，結合先行區(qū)試點工作的特點，針對試點工作的實現路徑提出以下初步設想。由于其是現行審評審批制度改革中一項新方法、新工具的探索，可能需要根據實際情況，調整或修改現行的一些法規(guī)或機制。

　　遴選試點品種　根據以下原則，從先行區(qū)內使用的臨床急需進口藥品和醫(yī)療器械各遴選品種開始試點工作：①能確保在先行區(qū)醫(yī)院開展足夠數量的新產品應用病例，滿足開展同期注冊登記研究要求；②易于隨訪，觀察時間窗口較短；③其RWD易獲得；④臨床可操作，即先行區(qū)內醫(yī)院具備使用該品種的條件；⑤前期建議選擇風險較低且易于評價的品種等。

　　臨床研究方法設計　由于先行區(qū)使用的臨床急需進口藥品醫(yī)療器械為已在境外批準上市并獲得成功臨床應用經驗的產品，已經存在境外臨床數據，對于有較豐富的既往證據資料的產品，可優(yōu)先考慮采用在先行區(qū)開展的RWS作為國內上市的證據補充。

　　在先行區(qū)試點應用的品種是國內未經注冊、國外已批準上市的藥品和醫(yī)療器械，吸引了急需此類品種的就醫(yī)患者。因此，在先行區(qū)醫(yī)院難以采用同期內部對照進行隨機分組的實用性臨床試驗，可以采用非隨機單臂試驗設計，并以先行區(qū)外同期開展的外部品種的登記數據作為對照。采用外部對照需注意考慮目標人群的異質性和可比性對RWE的影響。研究設計需要考慮收集各種影響因果推論的混雜變量，統(tǒng)計分析時盡量校正混雜因素影響，滿足品種注冊時對RWE的要求。

　　制定RWD采集標準　根據具體產品和注冊要求，在研究方案中明確定義RWD收集范圍和數據格式與標準，以便日后盡量讓計算機系統(tǒng)根據研究目的針對源數據進行整理。為了滿足品種治療效應的因果推斷分析要求，RWD的采集范圍至少應包含但不限于以下信息：藥品和醫(yī)療器械產品識別信息、患者基線數據、伴隨治療信息、療效和安全性數據、隨訪信息，以及數據收集的時間等。

　　探索新的高效、可靠的數據采集模式　試點工作所收集的數據，既有臨床治療數據，也有臨床研究數據，為保障臨床研究數據收集的完整性、準確性、一致性及可溯源性，建議在與醫(yī)院信息系統(tǒng)數據對接、研究數據管理信息系統(tǒng)建設、研究數據的標準化、數據管理工作流程等方面制定全面的標準操作規(guī)范。

　　建議在醫(yī)院信息系統(tǒng)之外，建立臨床研究源數據集成管理平臺，集成新品種開展RWS需要的所有RWD源數據，探索新的高效、可靠的數據采集模式，盡量利用信息技術自動或半自動對數據清理和研究數據的格式轉化與數據標準化，滿足注冊申報對臨床研究數據溯源核查的要求。

　　統(tǒng)計分析　統(tǒng)計分析應預先制定統(tǒng)計分析計劃，協(xié)變量調整、缺失數據處理、統(tǒng)計模型擬合分析等均應有事先規(guī)定。對于擬開展的亞組分析和敏感性分析也應有預先考慮。在最終分析結果中應對事后探索性分析與計劃內的分析內容加以區(qū)分。

　　倫理審查與個人信息保護　先行區(qū)試點工作屬于臨床研究的范疇，有必要按照通行的臨床研究倫理審查原則和方法對其倫理學問題進行評價，即依據《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》進行倫理審批，對患者（即研究對象）也需規(guī)范地進行知情同意并要求其簽署書面知情書。如果部分RWD收集難以簽署知情同意書，研究使用這些數據需要獲得醫(yī)學倫理委員會的批準。

　　對收集個體的個人身份、聯系方式、疾病診斷、治療、結局評價等個人隱私相關信息，應采取通過設定讀取權限、脫敏化方法、數據安全防護等措施保護個體隱私。

　　臨床研究方案需在研究開始前獲得醫(yī)學倫理委員會的批準，同時研究方案也需在中國臨床試驗注冊中心網上注冊，研究過程中的方案修正也需要上報倫理委員會備案。

　　選擇適當的審評方式　先行區(qū)使用的臨床急需進口藥品醫(yī)療器械為已在境外批準上市并獲得成功臨床應用經驗的產品，已經存在境外臨床試驗數據和/ 或臨床經驗數據。當生產企業(yè)申請在中國進口注冊時，若境外臨床試驗數據可滿足中國注冊要求，僅在其外推至中國人群時可能受到境內外人群、醫(yī)療實踐等差異影響時，可基于先行區(qū)臨床數據開展橋接試驗；若境外臨床試驗數據未全部滿足中國注冊要求，略有欠缺，先行區(qū)臨床數據可考慮作為對境外臨床試驗數據的補充。

　　接受來自真實世界臨床數據及其證據進行產品的注冊，是對我國現行的審評審批方法、機制的一種挑戰(zhàn)，需要從國家層面進行論證和征求多方面的意見。在利用RWE促進藥品醫(yī)療器械有效性審批的過程中，建議從研究設計、數據質量、實施情況三方面對RWE的質量進行審評。對于研究樣本量較少，又符合急需品種需求的，可以結合已有臨床研究有效性證據考慮有條件批準上市，要求企業(yè)開展上市后的RWS，以獲得更多的RWD補充品種注冊要求的RWE。

　　為落實海南省省長沈曉明關于RWS相關工作要求，海南省藥品監(jiān)管局于2019年3月成立了“321專項工作辦公室”，制定工作制度，建立工作機制，明確工作計劃，推進建立與國家藥品監(jiān)督管理局、中國循證醫(yī)學研究機構、樂城先行區(qū)超級醫(yī)院臨床專家團隊、相關產品企業(yè)“五位一體”的研究溝通工作體系。日前已將海南省《臨床真實世界數據應用試點工作實施方案》上報國家藥品監(jiān)督管理局，著力推進樂城先行區(qū)RWD數據庫平臺搭建、標準化字典建立、品種遴選、專家工作組組建等基礎性工作。

　　【本文摘編自符祝高國彪林尤海.臨床真實世界數據用于藥品醫(yī)療器械審評審批的探索——海南樂城先行區(qū)的實踐[J].中國食品藥品監(jiān)管.2019.6（185）：4-9】

　　相關鏈接：

　　真實世界數據

　　美國《聯邦食品藥品和化妝品法案》（FD&C Act）第505F（b）條將真實世界證據（Real World Evidence，簡稱RWE）定義為“來源于傳統(tǒng)臨床試驗以外的，關于藥物使用或潛在獲益或風險的數據”。FDA在《使用真實世界證據以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》《真實世界證據計劃框架》中將真實世界數據（Real World Data，簡稱RWD）定義為“是指從各種來源常規(guī)收集的與患者健康狀況和／或醫(yī)療服務相關的數據”，將真實世界證據（RWE）定義為“是指通過分析RWD得出的關于醫(yī)療產品的使用以及潛在獲益或風險的臨床證據”。

　　綜上可見，RWD最大特點是有別于傳統(tǒng)的臨床試驗數據，其數據來源于真實的臨床環(huán)境，包括：電子健康檔案數據、電子病例數據、醫(yī)保數據、產品和疾病登記的數據、患者產生數據（包括家用環(huán)境）、其他健康檢測（如移動設備）的數據等。真實世界研究（Real World Study，簡稱RWS）是指“在真實臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，獲取多種數據，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的研究”。1993年，Kaplan等首次以發(fā)表論文的形式明確提出了RWS的概念，最近10余年來RWS逐漸興起。尤其是2016年底，美國國會公布的《21世紀治愈法案》（21st Century  Cures Act）提出將采用RWS產生的證據用于藥品及醫(yī)療器械的審批，引起臨床研究和醫(yī)藥研發(fā)領域的極大關注。

　　隨機對照試驗（Randomized Control Trial，簡稱RCT）是產生循證醫(yī)學高級證據的金標準，是評價藥品和醫(yī)療器械效應（安全性和有效性）的基石。但在進行RCT研究的過程中，研究者往往會篩選出臨床表現典型且同質性高的患者群體，并對干預措施和時間進行特殊化。這些舉措不利于RCT研究結果的外推。而RWS可以在真實臨床環(huán)境下評估治療措施對患者健康的影響，如真實體現藥品或醫(yī)療器械的實際使用效果，而非傳統(tǒng)臨床試驗中顯示的效力，可以為藥品和醫(yī)療器械有效性和安全性提供有力的補充。

　　大數據和人工智能的高速發(fā)展，在技術方面為RWD/RWE的應用提供了實現可能，在各國醫(yī)療衛(wèi)生領域的政府部門及科研人員中正在掀起探索RWD/RWE在臨床效果和監(jiān)管政策方面應用的熱潮。

　　真實世界數據的應用與發(fā)展

　　在藥械監(jiān)管歷史上，大多數國家在使用RWD來評價產品的安全性方面有較長的歷史和相對豐富的經驗，如美國的前哨系統(tǒng)和中國的藥品不良反應、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測系統(tǒng)，都是利用RWD來進一步監(jiān)測與評價產品上市后的安全性。但利用RWD評價產品的有效性依然是一個需要探索的領域，美國FDA將其用于產品上市審批的例子僅有兩個：一個是應用RWD作為歷史對照組的研究，促使FDA在2014 年加速批準博納吐單抗（Blinatumomab）上市；另一個是2019年4月基于哌柏西利（Ibrance）上市后在真實世界中的男性乳腺癌患者用藥數據，FDA宣布批準其新適應證的補充申請。

　　為推進將RWD用于有效性監(jiān)管決策方面的研究與探索，美國國會在2016年12月通過的《21世紀治愈法案》要求FDA開展研究，使用真實世界證據以支持藥物和其他醫(yī)療產品的監(jiān)管決策，并頒布相關指南，以加快醫(yī)藥產品的開發(fā)。2017年美國FDA發(fā)布了《將真實世界證據用于支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、2018年發(fā)布了藥品和生物制品方面的《FDA真實世界證據計劃框架》，為使用RWD/RWE在評價藥品醫(yī)療器械有效性方面的探索規(guī)劃了框架式的路徑圖，但在具體的操作指南和實施細節(jié)等方面依然需要進行大量的研究工作。

　　2019年4月底，國家藥品監(jiān)管局啟動實施中國藥品監(jiān)管科學行動計劃，把“將真實世界數據用于醫(yī)療器械臨床評價的方法學研究”列為首批9個行動計劃項目中的一項，標志著中國藥品監(jiān)管部門正式啟動將RWD/RWE用于審評審批方面的探索與研究。

　　2019年5月29日，國家藥品監(jiān)管局藥品審評中心公開征求關于《真實世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮》的意見，旨在促進各方對真實世界證據的理解，探討其在藥物研發(fā)中的應用場景，探究其評價原則。

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