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　　本文的目的是幫助申請(qǐng)人計(jì)劃不良反應(yīng)部分，包含對(duì)患者管理決策非常重要的藥物安全性信息，并且以清晰和可訪(fǎng)問(wèn)的格式傳達(dá)信息。

　　本文旨在使不良反應(yīng)部分的內(nèi)容和格式一致，強(qiáng)調(diào)對(duì)于如何或是否存在不良反應(yīng)信息，審查者和申請(qǐng)人的判斷仍是評(píng)估的關(guān)鍵。FDA審查者和申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在確定不良反應(yīng)和描述這些反應(yīng)時(shí)評(píng)估以下因素，如：嚴(yán)重性、嚴(yán)重程度、頻率和強(qiáng)度，以及它們的關(guān)聯(lián)性。一般情況下，不良反應(yīng)部分只包括那些有助于衛(wèi)生保健從業(yè)者作出治療決定，監(jiān)測(cè)和通知患者的信息。每個(gè)報(bào)告包括罕見(jiàn)的和次要的不良反應(yīng)的詳盡列表，通常在沒(méi)有藥物治療或應(yīng)避免的不可信的藥物治療的時(shí)候觀(guān)察到。這些列表信息不完善，更傾向于隱藏更多臨床有意義的信息。

不良反應(yīng)部分——內(nèi)容和格式

　　不良反應(yīng)部分要求列出該藥物、相同藥物活性的藥物以及化學(xué)相關(guān)的類(lèi)別發(fā)生的不良反應(yīng)，如果適用的話(huà)（§201.57（c）（7）（i））。不良反應(yīng)的單獨(dú)列表要求確定臨床試驗(yàn)（§201.57（c）（7）（ii）（A））和藥物上市后的自發(fā)報(bào)告（§201.57（c）（7）（ii）（B））。指南的該部分提供了確保有關(guān)最重要的臨床不良反應(yīng)信息容易訪(fǎng)問(wèn)的建議（參照下文“（一）”）、組織來(lái)自臨床試驗(yàn)（參照下文“（二）”）和上市前安全性報(bào)告（參照下文“（三）”）的不良反應(yīng)信息。

　?。ㄒ唬┡R床上最重要的信息訪(fǎng)問(wèn)

　　通常情況下，給定藥物有不同的臨床反應(yīng)（從嚴(yán)重的到次要的），而對(duì)于討論某些有比較重大臨床意義的不良反應(yīng)，通常在標(biāo)簽中的其他方面有更加詳細(xì)的介紹（例如，警告和預(yù)防措施、禁忌證和黑框警告）。不良反應(yīng)部分應(yīng)該使衛(wèi)生保健從業(yè)者更容易識(shí)別和保存對(duì)作出處方?jīng)Q定重要的不良反應(yīng)信息。不良反應(yīng)部分的開(kāi)頭應(yīng)當(dāng)確定最具臨床意義的不良反應(yīng)，如果有的話(huà)，指導(dǎo)從業(yè)者獲得更多有關(guān)這些反應(yīng)的詳細(xì)信息。例如，該部分應(yīng)當(dāng)首先：

　　●識(shí)別和交叉引用其他標(biāo)簽部分中更詳細(xì)描述的所有嚴(yán)重的和其他重要的不良反應(yīng)，尤其是黑框警告、警告和注意事項(xiàng)（例如，參照警告和注意事項(xiàng)5.1）。

　　●識(shí)別最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（例如，所有不良反應(yīng)在治療組發(fā)生幾率是10%或更大，且至少是安慰劑組的兩倍）。

　　●如果有的話(huà)，識(shí)別導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)重大的停藥率或其他臨床干預(yù)的不良反應(yīng)（例如，劑量調(diào)整，需要其他療法治療不良反應(yīng)）。

臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)

　　臨床試驗(yàn)所呈現(xiàn)的不良反應(yīng)是不良反應(yīng)的重要組成部分。不良反應(yīng)部分必須包括按特定發(fā)生率之上發(fā)生的適宜藥品安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的所有反應(yīng)的列表，并單獨(dú)列出發(fā)生在特定發(fā)生率之下的不良反應(yīng)，但有一些依據(jù)認(rèn)為藥物與事件之間存在因果關(guān)系，并且在信息可獲得和相關(guān)的范圍內(nèi)，關(guān)于性質(zhì)、頻率、嚴(yán)重性、持續(xù)時(shí)間、劑量反應(yīng)和這些不良反應(yīng)的人口學(xué)特征，具有重大的臨床意義（§201.57（c）（7）（ii）（A））。以下是從臨床試驗(yàn)中確定的不良反應(yīng)的推薦構(gòu)架。

　　數(shù)據(jù)來(lái)源的描述

　　從臨床試驗(yàn)確定的不良反應(yīng)信息，必須在解釋不良反應(yīng)所必需的信息之前呈現(xiàn)（§201.57（c）（7）（i））。這個(gè)信息通常包括繪出的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的全部臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的描述，包括關(guān)于總體暴露（患者的數(shù)量、劑量、時(shí)間表、持續(xù)時(shí)間）、暴露人口的統(tǒng)計(jì)資料、發(fā)生暴露的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的討論（例如，安慰劑對(duì)照、活性對(duì)照）和其他來(lái)自安全數(shù)據(jù)庫(kù)的關(guān)鍵排除。

　　實(shí)例數(shù)據(jù)庫(kù)描述：下面描述的數(shù)據(jù)反映了在3名患者[n]中暴露于藥物X，包括[n]暴露6個(gè)月或[n]大于1年。藥物X主要在安慰劑和活性對(duì)照試驗(yàn)（n=_，且n=___）以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究中進(jìn)行研究。人口因素包括[年齡范圍]、[性別分布]、[種族分布]、[疾病/癥狀]。大多數(shù)患者接受劑量[適當(dāng)描述范圍，給藥途徑，頻率，持續(xù)時(shí)間]。

　　從臨床試驗(yàn)獲得的重大不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的聲明

　　為了正確地幫助從臨床試驗(yàn)獲得的重大不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，應(yīng)在臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)呈現(xiàn)之前作以下陳述或適當(dāng)?shù)男薷模阂驗(yàn)榕R床試驗(yàn)是在不斷變化的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的不良反應(yīng)率不能與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較，并且可能不反映實(shí)際中觀(guān)察到的發(fā)生率。

　　常見(jiàn)不良反應(yīng)的描述（不良反應(yīng)表）

　　接下來(lái)的“不良反應(yīng)”部分應(yīng)列出發(fā)生在臨床試驗(yàn)中與數(shù)據(jù)庫(kù)特定或特定發(fā)生率以上相當(dāng)（以本指南為目的，“常見(jiàn)”不良反應(yīng)）的不良反應(yīng)。該列表必須包括藥物和任何比較劑（活性劑或安慰劑對(duì)照）的不良反應(yīng)的發(fā)生率，除非不能確定數(shù)據(jù)或顯示的比較劑比率具有誤導(dǎo)性（§201.57（c）7）（ii）（A））。為了使不良反應(yīng)發(fā)生率方便進(jìn)行對(duì)比，常見(jiàn)的不良反應(yīng)通常在表中呈現(xiàn)。

　?。?）使用最好的可用數(shù)據(jù)

　　如果這些數(shù)據(jù)可用，并且能提供信息的數(shù)據(jù)庫(kù)足夠大，則常見(jiàn)不良反應(yīng)列表中的數(shù)據(jù)應(yīng)來(lái)自安慰劑對(duì)照和/或劑量反應(yīng)研究。如果這些數(shù)據(jù)不可用或者沒(méi)有足夠的信息，列表應(yīng)該基于活性對(duì)照的數(shù)據(jù)。如果對(duì)照數(shù)據(jù)不可用，可以使用通過(guò)良好監(jiān)測(cè)到的總比率和單組數(shù)據(jù)庫(kù)提供在治療的患者中觀(guān)察到的一些指示。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)該在表中呈現(xiàn)最翔實(shí)的數(shù)據(jù)。例如，如果安慰劑對(duì)照數(shù)據(jù)可用且具有足夠的信息，則即使活性對(duì)照數(shù)據(jù)、單組試驗(yàn)數(shù)據(jù)或總體安全數(shù)據(jù)來(lái)自更大的數(shù)據(jù)庫(kù)，通常也不需要在表中呈現(xiàn)。如果數(shù)據(jù)源未用于建立列表，但提供了表中列出的不良反應(yīng)的重要信息，這些信息在建立表格中使用的試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)（例如，有關(guān)延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間的信息）這些資料可在表后的評(píng)注中討論。

　?。?）表格數(shù)據(jù)來(lái)源的描述

　　表格應(yīng)當(dāng)附有表格中反映的數(shù)據(jù)源的描述，包括表格中的不良反應(yīng)的基礎(chǔ)（所有治療組的反應(yīng)發(fā)生率＞n%，藥物超過(guò)安慰劑的幾率），以及得到不良反應(yīng)發(fā)生率的方法（例如，對(duì)于給定的不良反應(yīng)，是來(lái)自不存在基線(xiàn)的該類(lèi)型所有報(bào)告的不良事件的發(fā)生率率或來(lái)自被研究者認(rèn)為與藥物相關(guān)的報(bào)告事件的子集）。數(shù)據(jù)來(lái)源的描述應(yīng)說(shuō)明從中得出的表格中的信息的研究類(lèi)型，以及是否匯總了研究數(shù)據(jù)。該信息可以在表格前的文章內(nèi)容、表格的腳注、表格的標(biāo)題或結(jié)合這些得到。

　?。?）有多少表格

　　一個(gè)不良反應(yīng)表格通常足夠了，然而，當(dāng)一種藥物的不良反應(yīng)曲線(xiàn)在不同的環(huán)境或群體中明顯不同時(shí)，不同的不良反應(yīng)顯然與藥物相關(guān)，但在多個(gè)表格中更能提供信息數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)對(duì)于使用（或不使用）和監(jiān)控有重要意義。不同的適應(yīng)證、制劑、人口學(xué)亞組、研究持續(xù)時(shí)間、給藥方案和研究類(lèi)型（例如，嚴(yán)密監(jiān)控的小型研究相比于大量研究結(jié)果），這些不同情況下的發(fā)生率可能存在很大差異。在這種情況下，額外的表格的內(nèi)容應(yīng)僅限于能表明發(fā)生率差異的意義的不良反應(yīng)。

　　不常見(jiàn)不良反應(yīng)的介紹

　　接下來(lái)，不良反應(yīng)部分應(yīng)介紹納入到常見(jiàn)不良反應(yīng)表的低于指定發(fā)生率的不良反應(yīng)，但一些依據(jù)表明藥物與不良反應(yīng)事件之間存在因果關(guān)系（本指南的目的，“較不常見(jiàn)的”不良反應(yīng)）。很難確定非常低概率的不良反應(yīng)事件是由藥物引起的，且這些事件常常會(huì)被大量報(bào)道，但是這其中的大多數(shù)情況不是由藥物引起的。不太可能由藥物引起的不良事件的冗長(zhǎng)列表對(duì)處方者沒(méi)有價(jià)值，因此不適合寫(xiě)在標(biāo)簽中。

　　當(dāng)有理由懷疑是由該藥物引起了不良反應(yīng)事件時(shí)，應(yīng)列出該藥物的嚴(yán)重的、低頻率的不良反應(yīng)事件。懷疑不良反應(yīng)與藥物有聯(lián)系的典型理由包括：①關(guān)于使用藥物的發(fā)作或終止時(shí)間；②合理地根據(jù)藥物已知的藥理性質(zhì)；③在治療人群中高于預(yù)期的發(fā)生率；④發(fā)生藥物引起的典型不良反應(yīng)（例如肝損傷、粒細(xì)胞缺乏癥、史蒂文斯-約翰遜綜合征）。對(duì)于是由藥物引起的典型不良反應(yīng)的嚴(yán)重事件，即使是僅發(fā)生一例，也可以是列表中的內(nèi)容依據(jù)。然而當(dāng)不存在這些情況時(shí)，列表中應(yīng)當(dāng)排除該不良反應(yīng)事件。例如，在老年患者的非心血管藥物的大型研究中，可能預(yù)期一定數(shù)量的急性心肌梗死與研究藥物無(wú)關(guān)。如果研究中的發(fā)生率不超過(guò)預(yù)期發(fā)生率，那些不良事件應(yīng)排除在不良反應(yīng)部分。只有當(dāng)有強(qiáng)有力的證據(jù)表明非嚴(yán)重的、低頻率的不良事件是由藥物引起，才應(yīng)當(dāng)列出。這些證據(jù)可以包括：如激發(fā)試驗(yàn)/去激發(fā)試驗(yàn)的檢測(cè)或在大型對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率，盡管幾率很低，但在藥物和對(duì)照組之間明顯不平衡。

　　常見(jiàn)和不常見(jiàn)不良反應(yīng)列表的說(shuō)明

　　對(duì)于有重大臨床意義的不良反應(yīng)（例如，那些最常發(fā)生的、導(dǎo)致停藥或劑量改變或要求監(jiān)控的不良反應(yīng)），常見(jiàn)和不常見(jiàn)不良反應(yīng)的列表必須在可獲得的和重要的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)補(bǔ)充關(guān)于不良反應(yīng)的性質(zhì)、頻率、嚴(yán)重程度、劑量反應(yīng)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的其他細(xì)節(jié)（§201.57（c）（7）（ii）（A））。對(duì)于常見(jiàn)的不良反應(yīng)更需要補(bǔ)充信息。

　?。?）性質(zhì)、頻率和嚴(yán)重程度的信息

　　如果信息可用且重要，并且涉及臨床上重要的不良反應(yīng)的性質(zhì)、頻率和嚴(yán)重性，說(shuō)明中必須討論適用的因素（§201.57（c）（7）（ii）（A））。示例包括：

　　●同步療法；

　　●反應(yīng)的時(shí)間進(jìn)程；

　　●減少或預(yù)防不良反應(yīng)的可能性或嚴(yán)重性的措施；

　　●不良反應(yīng)率隨治療持續(xù)時(shí)間的變化（例如，隨著治療持續(xù)時(shí)間的增加而增加或降低（耐受性），僅在長(zhǎng)期使用時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)）。

　?。?）劑量反應(yīng)信息

　　在說(shuō)明中，必須確定在劑量反應(yīng)中顯示的臨床重大不良反應(yīng)（§201.57（c）（7）（ii）（A））。用一個(gè)小表格將有助于顯示不良反應(yīng)的劑量反應(yīng)，對(duì)于該不良反應(yīng)，劑量反應(yīng)預(yù)計(jì)會(huì)影響劑量選擇。

　　（3）人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和其他亞組

　　在說(shuō)明中，必須包括在各種人口統(tǒng)計(jì)群體（例如、年齡、種族、性別）（§201.57（c）（7）（ii）（A））觀(guān)察到的不良反應(yīng)差異或沒(méi)有觀(guān)察到的差異的臨床重要信息。如果信息可用且重要，說(shuō)明中還應(yīng)討論其他亞組觀(guān)察到的差異或沒(méi)有觀(guān)察到的差異（例如腎衰竭、肝衰竭、同一疾病的不同嚴(yán)重程度）。當(dāng)沒(méi)有關(guān)于人口學(xué)亞組中不良反應(yīng)特征的差異或相似性的可靠信息時(shí)，應(yīng)該公開(kāi)該事實(shí)，以及解釋為什么得不到這樣的信息（例如，沒(méi)有設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)或沒(méi)有能力檢測(cè)這些人群中的差異）。

　?。?）多重適應(yīng)證

　　在說(shuō)明中，應(yīng)當(dāng)總結(jié)不同適應(yīng)證的不良反應(yīng)曲線(xiàn)的任何重要差異或相似性。如果不同適應(yīng)證證之間的不良反應(yīng)曲線(xiàn)存在實(shí)質(zhì)性和臨床上重要的差異，并且這些差異不能在說(shuō)明中充分總結(jié)，則應(yīng)該單獨(dú)列出每種適應(yīng)證的不良反應(yīng)。當(dāng)需要時(shí)，也可在不良反應(yīng)部分（例如，在該部分的開(kāi)頭）的更明顯的位置中明確多重適應(yīng)證的不良反應(yīng)曲線(xiàn)的臨床重要差異或相似性。

　　（5）多種配方

　　如果藥物具有多種配方并且某種配方或多種配方存在獨(dú)特的不良反應(yīng)問(wèn)題，則說(shuō)明中應(yīng)該明確臨床上的重要問(wèn)題。

　?。ㄈ﹣?lái)自自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)信息的描述

　　不良反應(yīng)部分必須列出來(lái)自國(guó)內(nèi)外的自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)（§201.57（c）（7）（ii）（B））。該列表必須獨(dú)立于臨床試驗(yàn)中明確的不良反應(yīng)的列表（§201.57（c）（7）（ii）（B）），并且還必須優(yōu)于解釋不良反應(yīng)所需的信息（§201.57（c）（7）（i））。為了幫助從業(yè)者解釋上市后自發(fā)報(bào)告獲得的數(shù)據(jù)的重要性，以下聲明或適當(dāng)?shù)男薷膽?yīng)當(dāng)優(yōu)先于這些數(shù)據(jù)：

　　已在藥物X的批準(zhǔn)后使用期間中明確的不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是在不確定人口規(guī)模的情況下自愿報(bào)告的，所以不可能總能可靠地估計(jì)它們的頻率或與藥物暴露建立的因果關(guān)系。對(duì)于在標(biāo)簽中是否包括來(lái)自于自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)的決定通?；谝韵乱粋€(gè)或多個(gè)因素：①不良反應(yīng)事件的嚴(yán)重性；②報(bào)告的數(shù)量；③藥物因果聯(lián)系的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。當(dāng)標(biāo)簽中包括了自發(fā)報(bào)告確定的不良反應(yīng)時(shí)，由于自發(fā)報(bào)告的數(shù)量很快會(huì)過(guò)時(shí)，通常不引用自發(fā)報(bào)告的數(shù)量。觀(guān)察期間應(yīng)聲明報(bào)告引用的數(shù)量。

選擇和描述不良反應(yīng)部分?jǐn)?shù)據(jù)的一般原則

　　（一）選擇不良事件的內(nèi)容

　　不良反應(yīng)的定義不包括在使用藥物期間觀(guān)察到的所有不良事件。它僅限于那些有依據(jù)認(rèn)為在不良事件的發(fā)生和使用藥物之間存在因果關(guān)系的不良反應(yīng)事件（§201.57（c）（7））。關(guān)于是否有依據(jù)認(rèn)為存在因果關(guān)系的決定是一個(gè)判斷問(wèn)題，并且基于以下因素：①報(bào)告頻率；②藥物的不良事件發(fā)生率是否超過(guò)安慰劑率；③劑量反應(yīng)程度；④不良反應(yīng)事件與藥物藥理學(xué)一致的程度；⑤不良反應(yīng)事件相對(duì)于藥物暴露時(shí)間的時(shí)間；⑥激發(fā)試驗(yàn)和去激發(fā)試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的存在；⑦是否已知不良事件由相關(guān)藥物引起。

　　（二）罕見(jiàn)的和嚴(yán)重的反應(yīng)

　　對(duì)于缺少藥物治療的不常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（例如，肝衰竭、粒細(xì)胞缺乏癥、橫紋肌溶解癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、腸套疊），有依據(jù)認(rèn)為發(fā)生不良反應(yīng)事件和藥物之間存在因果聯(lián)系是極低概率的。因此，除非很明顯可以排除因果關(guān)系，否則即使只有一個(gè)或兩個(gè)報(bào)告的事件，通常也應(yīng)在不良反應(yīng)部分列出。

　?。ㄈ┐_定不良反應(yīng)的發(fā)生率

　　確定不良反應(yīng)事件的發(fā)生率通常來(lái)源于所使用的數(shù)據(jù)庫(kù)中所有報(bào)告該類(lèi)型的不良反應(yīng)事件。個(gè)別研究者認(rèn)為不鼓勵(lì)用與藥物暴露因素相關(guān)的報(bào)告事件的子集確定發(fā)生率。從基于個(gè)體研究者判斷的比率計(jì)算中排除事件引入了發(fā)生率確定中的偏差和不一致性。

　?。ㄋ模┍苊夥翘囟ㄐg(shù)語(yǔ)

　　在表述總體不良反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)時(shí)，不鼓勵(lì)使用缺乏通常理解意思的或精確含義的非特定性術(shù)語(yǔ)，因?yàn)槭褂眠@些術(shù)語(yǔ)可能是誤導(dǎo)性的。例如，短語(yǔ)“良好耐受的”是關(guān)于藥物的不良反應(yīng)概況的模糊和主觀(guān)的判斷，其中沒(méi)有通常理解的參數(shù)。此外，術(shù)語(yǔ)“罕見(jiàn)的、不頻繁的和頻繁的”沒(méi)有提供有關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生頻率的有意義的信息。特定頻率范圍（例如，不良反應(yīng)發(fā)生＜1/500）可提供關(guān)于發(fā)生率的更精確的信息。

　?。ㄎ澹?duì)比安全聲明

　　在不良反應(yīng)的發(fā)生率，嚴(yán)重性或特性方面，除非放棄要求（§201.57（c）（7）（iii）），否則藥物的對(duì)比安全性聲明必須基于充分和受控良好的研究數(shù)據(jù)（見(jiàn)21CFR314.126中定義）。通常將在標(biāo)簽的“臨床研究”部分討論作為對(duì)比安全聲明的基礎(chǔ)的研究細(xì)節(jié)。應(yīng)當(dāng)注意避免包括比較率，這意味著對(duì)比安全聲明是未證實(shí)的或是有誤導(dǎo)性（例如，如果使用過(guò)量劑量的活性比較劑）。如果放棄要求基于充分和控制良好的研究的要求，允許納入比較率（例如，因?yàn)榛钚员容^物的不良反應(yīng)的特性和發(fā)生對(duì)理解信息的重要性非常重要），應(yīng)由一個(gè)免責(zé)聲明限定比較率，表明數(shù)據(jù)不是研究藥物和活性對(duì)照之間的比率的充分基礎(chǔ)。

　?。┴?fù)面結(jié)果

　　如果令人相信在適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和能力的試驗(yàn)中顯示缺乏不良反應(yīng)，則可以報(bào)告負(fù)面結(jié)果。

在表格或列表中呈現(xiàn)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的一般原則

　?。ㄒ唬﹨R總數(shù)據(jù)

　　如果在研究設(shè)計(jì)、研究人群和不良反應(yīng)率方面沒(méi)有主要的研究之間的差異，則總體匯總的來(lái)自多個(gè)研究的安全性數(shù)據(jù)可以提高不良反應(yīng)率的精確度，并提供更有臨床價(jià)值的藥物不良反應(yīng)曲線(xiàn)。

　?。ǘ┎涣挤磻?yīng)分組

　　不良反應(yīng)分組應(yīng)使用有意義的和具體的術(shù)語(yǔ)，以最好地傳達(dá)不良反應(yīng)的性質(zhì)和意義。通常在安全數(shù)據(jù)庫(kù)的所有研究中應(yīng)該有一個(gè)共同的分組方案。通常在數(shù)據(jù)庫(kù)中以不同術(shù)語(yǔ)報(bào)告但代表相同現(xiàn)象（例如，鎮(zhèn)靜、嗜睡，困倦）的不良反應(yīng)事件應(yīng)該作為同一不良反應(yīng)分組，以避免稀釋或模糊真實(shí)效果。類(lèi)似地，在多個(gè)身體系統(tǒng)中報(bào)告的表現(xiàn)為常見(jiàn)病理生理學(xué)事件的不良事件應(yīng)當(dāng)分為一組以更好地表征反應(yīng)。例如，具有呼吸道（哮喘）和皮膚病（皮疹、蕁麻疹）表現(xiàn)的過(guò)敏性類(lèi)型不良事件應(yīng)當(dāng)被分為同組不良反應(yīng)（例如，超敏反應(yīng)）。

　　（三）不良反應(yīng)分類(lèi)

　　在列表中，不良反應(yīng)必須根據(jù)身體系統(tǒng)、反應(yīng)的嚴(yán)重程度、頻率降低的順序或通過(guò)綜合這些因素進(jìn)行分類(lèi)。在一個(gè)類(lèi)別中，不良反應(yīng)必須以頻率高低降序列出。如果頻率不能可靠地確定，則不良反應(yīng)必須按照嚴(yán)重程度降序列出（§201.57（c）（7）（ii））。

　　（四）截止頻率

　　臨床試驗(yàn)確定的常見(jiàn)不良反應(yīng)列表（通常為不良反應(yīng)表）的截止頻率值必須適合安全數(shù)據(jù)庫(kù)（§201.57（c）（7）（ii）（A））?？赡苡绊懡刂诡l率選擇的因素包括安全數(shù)據(jù)庫(kù)的大小、數(shù)據(jù)庫(kù)中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及指示的性質(zhì)。頻率臨界值應(yīng)在列表或表頭、列表或表附帶的文本中，或在腳注中注明。

　?。ㄎ澹┒繑?shù)據(jù)

　　對(duì)于定量數(shù)據(jù)（例如，實(shí)驗(yàn)室異常值、生命體征、心電圖），相比于提及評(píng)分系統(tǒng)，通常更優(yōu)先呈現(xiàn)異常值的比率，并包括指定的截止值（例如，正常上限的5倍）。

　?。┓帜赋松鲜泻笞园l(fā)報(bào)告中確定的不良反應(yīng)列表（參考上文“（三）”），應(yīng)該為表格或列表中的每一列提供分母（N=患者數(shù)）。

　?。ㄆ撸﹣喗M的比率

　　一個(gè)亞組的特定反應(yīng)率（例如，性別特異性反應(yīng)、月經(jīng)失調(diào)）應(yīng)使用適當(dāng)?shù)姆帜竵?lái)確定，并且該分母應(yīng)在腳注中確定。如果僅針對(duì)一個(gè)亞組患者或研究收集特定不良反應(yīng)率（例如，對(duì)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的不良影響），那么應(yīng)在腳注中標(biāo)明這一事實(shí)。

　?。ò耍┌俜直?/p>

　　通常應(yīng)對(duì)百分比表示的不良反應(yīng)率四舍五入為最接近的整數(shù)。但有一個(gè)例外情況，是在一個(gè)大型研究中以低概率發(fā)生的特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)（例如腦率中、顱內(nèi)出血、粒細(xì)胞缺乏癥），其中百分比的分?jǐn)?shù)可能是有意義的。

　?。ň牛┧幬锏牟涣挤磻?yīng)率低于安慰劑

　　安慰劑不良反應(yīng)率等于或超過(guò)藥物不良反應(yīng)率（四舍五入之后）的情況不應(yīng)包括在不良反應(yīng)部分中，除非有一些強(qiáng)制因素（如時(shí)間）表明該不良反應(yīng)事件是由藥物引起的。在這樣的情況下，不良反應(yīng)應(yīng)在表后面的評(píng)注中討論。

　?。ㄊ╋@著性檢驗(yàn)

　　顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)省略，除非它們提供有用的信息并且基于在充分設(shè)計(jì)和動(dòng)力研究中的預(yù)先指定的假設(shè)?！菊幾浴禙DA藥品與生物制品管理辦法指南（一）》，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社】

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(責(zé)任編輯：李碩)