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　　當(dāng)新技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)療器械研發(fā)生產(chǎn)中時，要關(guān)注因新技術(shù)引發(fā)的新風(fēng)險，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的方法來評估風(fēng)險、評價產(chǎn)品的安全有效性，盡可能在現(xiàn)有技術(shù)條件下消除風(fēng)險，保障新技術(shù)的安全應(yīng)用至關(guān)重要。因此，要科學(xué)制定基于新技術(shù)研發(fā)生產(chǎn)的醫(yī)療器械的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，使新技術(shù)在發(fā)展之初便得到標(biāo)準(zhǔn)化工作的支撐。有了標(biāo)準(zhǔn)的支撐，一方面可以使新技術(shù)更好更快地用于產(chǎn)品制造；另一方面可以縮短產(chǎn)品的研發(fā)、驗證、臨床應(yīng)用的總體轉(zhuǎn)化時間。在醫(yī)療器械新技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域，我國有望實現(xiàn)國際醫(yī)療器械研發(fā)制造的彎道超車，所以加強基于新技術(shù)研發(fā)生產(chǎn)的醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)化研究有助于產(chǎn)品上市前的科學(xué)把關(guān)、落實前瞻性全生命周期監(jiān)管、規(guī)范產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

　　增材制造技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療器械的研發(fā)制造是新技術(shù)應(yīng)用的范例。因增材制造技術(shù)涉及數(shù)據(jù)建模、醫(yī)工交互、個性化定制等環(huán)節(jié)，所以產(chǎn)品的全生命周期質(zhì)量管理尤為重要。2021年3月，國家藥品監(jiān)督管理局、國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會發(fā)布了《關(guān)于進一步促進醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化工作高質(zhì)量發(fā)展的意見》，鼓勵開展增材制造醫(yī)療器械領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化工作。

　　國家藥監(jiān)局2019年批準(zhǔn)組織成立醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)歸口單位，中國食品藥品檢定研究院作為歸口單位秘書處承擔(dān)單位，通過開展技術(shù)研究和組織標(biāo)準(zhǔn)制定，現(xiàn)階段已經(jīng)制定發(fā)布國家藥監(jiān)局行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)兩項，預(yù)研行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)提案13項，建立了覆蓋全生命周期質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系。

　　行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)研究先行 奠定產(chǎn)品高質(zhì)量發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)

　　增材制造技術(shù)將生物醫(yī)用材料、工程、數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)個性化需求交叉匯融，近年得以逐步廣泛應(yīng)用。增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品類型包括醫(yī)療用模型、手術(shù)導(dǎo)板、骨科產(chǎn)品、組織修復(fù)產(chǎn)品、血管植入物、矯形器具等。國家藥監(jiān)局數(shù)據(jù)顯示，截至目前，共有14個增材制造技術(shù)產(chǎn)品獲得注冊證。主要代表性產(chǎn)品有作為三類醫(yī)療器械管理的增材制造髖關(guān)節(jié)假體、頸椎融合器、骨盆缺損匹配假體；作為二類醫(yī)療器械管理的增材制造骨模型、截骨導(dǎo)板、種植牙定位導(dǎo)板等。已經(jīng)進入臨床研究的代表產(chǎn)品有增材制造純坦骨科植入物、增材制造鎳鈦合金骨科植入物和增材制造陶瓷骨科植入物等。增材制造應(yīng)用于醫(yī)療器械的制造具備獨特的個性化實現(xiàn)和精密微觀結(jié)構(gòu)實現(xiàn)的優(yōu)勢，同時也引來了獨有的風(fēng)險。比如粉末狀原材料質(zhì)控缺乏技術(shù)指標(biāo)，設(shè)備驗證關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)缺乏規(guī)范要求，成品檢測方法匱乏等。所以，該領(lǐng)域的發(fā)展急需風(fēng)險分析技術(shù)、質(zhì)量控制技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化工作的指導(dǎo)。

　　面對技術(shù)變革，中國食品藥品檢定研究院開展了醫(yī)用增材制造醫(yī)療器械的檢驗技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)研究，建立了涵蓋原材料、工藝驗證、設(shè)備、數(shù)據(jù)傳輸和風(fēng)險管理的標(biāo)準(zhǔn)體系，并開展行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

　　從支撐全生命周期監(jiān)管的角度，中國食品藥品檢定研究院對涉及產(chǎn)品安全有效的各個環(huán)節(jié)展開研究，確定了十大關(guān)鍵技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化環(huán)節(jié)，分別是產(chǎn)品設(shè)計、原材料質(zhì)量控制、醫(yī)工交互、數(shù)據(jù)建模、設(shè)備參數(shù)控制、打印后處理、成品質(zhì)量控制、臨床實用、上市后隨訪、取出物分析。針對各個環(huán)節(jié)征集標(biāo)準(zhǔn)立項提案，共預(yù)研了13項行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)提案，其中目前已經(jīng)制定發(fā)布了增材制造技術(shù)的基礎(chǔ)性原材料標(biāo)準(zhǔn)YY/T1701-2020《用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4VELI粉末》、YY/T1809-2021《醫(yī)用增材制造粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》，2021年度組織制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/TXXXX《用于增材制造的醫(yī)用純坦粉末》。

　　著眼全生命周期質(zhì)量控制 構(gòu)建覆蓋全環(huán)節(jié)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系

　　完善的標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量可控的重要保障之一。根據(jù)增材制造醫(yī)療器械的特點，歸口單位秘書處研究建立了10個質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究環(huán)節(jié)（如圖所示）。只有各個環(huán)節(jié)都做到滿分，才能達到成品的質(zhì)量可控。

　圖.增材制造醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化關(guān)鍵環(huán)節(jié)　　

      （1）產(chǎn)品設(shè)計：增材制造醫(yī)療器械的設(shè)計包含外形設(shè)計和內(nèi)部結(jié)構(gòu)設(shè)計。增材制造醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用優(yōu)勢是可以進行個性化定制，即根據(jù)患者的特殊病損進行設(shè)計。以骨植入類產(chǎn)品為例，可以設(shè)計獨特的三維精密結(jié)構(gòu)以增加其骨整合性，好的設(shè)計使骨整合更好地發(fā)揮功能，更符合患者的個體特點。針對產(chǎn)品設(shè)計，現(xiàn)階段已經(jīng)有預(yù)研標(biāo)準(zhǔn)2項：骨植入物設(shè)計流程和骨科外固定器械仿生結(jié)構(gòu)合理性評價。

　?。?）原材料控制：原材料的質(zhì)量控制是打印產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)。金屬增材制造原材料是球形粉末狀，如金屬粉末、光敏樹脂粉末、高分子粉末、陶瓷粉末等，對金屬粉末原材料進行質(zhì)量控制是保證增材制造產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)。增材制造原材料應(yīng)建立符合醫(yī)療器械生產(chǎn)需求的表征指標(biāo)。針對醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械的特殊要求，歸口單位著力制定不同種類醫(yī)用增材制造技術(shù)原材料的專用要求。目前已發(fā)布1項鈦合金粉末標(biāo)準(zhǔn)——YY/T1701-2020，1項坦粉末標(biāo)準(zhǔn)2021年底報批；預(yù)研形成2項生物陶瓷原材料標(biāo)準(zhǔn)提案：β-磷酸三鈣粉末、羥基磷灰石粉末。

　　（3）醫(yī)工交互：醫(yī)工交互是實現(xiàn)增材制造醫(yī)療器械的關(guān)鍵。醫(yī)工交互是指醫(yī)生與生產(chǎn)企業(yè)的工程技術(shù)人員的有效溝通，并根據(jù)數(shù)據(jù)進行合理建模和設(shè)計。醫(yī)生需針對患者的臨床需求和適用性做出判斷，準(zhǔn)確采集臨床數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)是建模的基礎(chǔ)。

　　（4）數(shù)據(jù)建模：醫(yī)用增材制造技術(shù)數(shù)據(jù)建?？刂骗h(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)建模環(huán)節(jié)包括數(shù)據(jù)傳輸?shù)陌踩院陀行?、?shù)據(jù)處理方法的準(zhǔn)確性、建模方法穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。目前，歸口單位已經(jīng)預(yù)研了醫(yī)工交互平臺建設(shè)的基本要求標(biāo)準(zhǔn)。

　?。?）設(shè)備參數(shù)控制：打印設(shè)備是實現(xiàn)增材制造醫(yī)療器械生產(chǎn)的重要硬件。設(shè)備運行的穩(wěn)定性和打印工藝的穩(wěn)定性決定了產(chǎn)品的批間差異是否在可接受范圍內(nèi)。打印設(shè)備的打印參數(shù)要有嚴格的驗證程序，確保打印工藝的可實現(xiàn)性和穩(wěn)定性。有必要針對不同成型工藝的要求，如擠出式、能量直接沉積、激光熔融等建立專用于增材制造醫(yī)療器械的打印設(shè)備的通用要求和專用要求、設(shè)備參數(shù)運行穩(wěn)定性的驗證方法、設(shè)備改裝控制方法等。歸口單位已經(jīng)征集到2項預(yù)立項研究提案：粉末床電子束熔融工藝控制與確認、PEEK熔融沉積增材制造穩(wěn)定性。

　　（6）打印后處理：打印的初步產(chǎn)品需經(jīng)過必要的后處理，如消除熱應(yīng)力、表面粗糙度處理、去除粉末殘留等。這些后處理是產(chǎn)品的合理力學(xué)性能和生物相容性的重要保證。針對加工工藝穩(wěn)定性驗證，已經(jīng)制定發(fā)布了YY/T1809-2021醫(yī)用增材制造粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法。

　?。?）成品質(zhì)量控制：成品質(zhì)量控制方面需要根據(jù)增材制造所帶來的特殊風(fēng)險展開研究，建立針對醫(yī)用增材制造技術(shù)的專用測試方法，包括機械測試方法，如力學(xué)測試方法和非破壞性測試方法；化學(xué)特性測試方法，如晶型結(jié)構(gòu)成分檢測方法；生物學(xué)特殊風(fēng)險評價方法，如仿生結(jié)構(gòu)合理性評價方法和微粒的毒理學(xué)效應(yīng)評價方法。

　?。?）臨床應(yīng)用：對于罕見特殊病損所需的定制式增材制造醫(yī)療器械，在按照《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》實行備案制管理的基礎(chǔ)上，還應(yīng)加強各個環(huán)節(jié)所需具體實施規(guī)范的研究。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立定制式醫(yī)療器械查驗記錄制度，定制式醫(yī)療器械的制作訂單，產(chǎn)品驗收、調(diào)改、使用、退回等信息以及與使用質(zhì)量安全密切相關(guān)的必要信息妥善保存，確保信息具有可追溯性，并在病歷中記錄定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱和唯一識別編號。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)對使用后的定制式醫(yī)療器械開展評價工作。由醫(yī)療、護理、臨床工程技術(shù)、醫(yī)院感染控制、生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)人員等組成評價工作技術(shù)團隊，對定制式醫(yī)療器械使用的實際效果和質(zhì)量安全情況進行分析評價，并將此評價結(jié)果作為后期合理使用的重要依據(jù)。

　?。?）上市后隨訪：針對植入人體后的增材制造醫(yī)療器械，要加強隨訪。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定完善的安全防范措施和風(fēng)險控制計劃，發(fā)生嚴重不良事件等緊急情況時，立即啟動應(yīng)急預(yù)案，采取防范控制措施，及時處置。

　?。?0）取出物分析：如遇不良事件需取出植入物時，要建立取出的操作流程和取出后產(chǎn)品的測試分析技術(shù)，找出產(chǎn)品失效原因。

　　全行業(yè)加強聯(lián)動 構(gòu)筑新技術(shù)安全有效應(yīng)用的有利環(huán)境

　　產(chǎn)、學(xué)、研、檢、醫(yī)、標(biāo)準(zhǔn)化研究機構(gòu)和監(jiān)管部門各個環(huán)節(jié)的密切配合，是增材制造醫(yī)療器械安全有效應(yīng)用的保障。在全行業(yè)聯(lián)動的過程中，標(biāo)準(zhǔn)也是鏈接各個環(huán)節(jié)的重要技術(shù)“語言”。

　　因增材制造技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療器械生產(chǎn)仍缺乏經(jīng)驗，研發(fā)機構(gòu)要加強打印技術(shù)原理的研究，開發(fā)更適合的原材料和精密度更高且擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的設(shè)備和建模軟件。生產(chǎn)者要做好生產(chǎn)管理，提高打印精密度和可控性。面對增材制造技術(shù)人才和醫(yī)工交互人才匱乏的現(xiàn)狀，有必要在高?；蚵殬I(yè)學(xué)校設(shè)立相關(guān)專業(yè)，培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)工人和技術(shù)人才。檢測研究機構(gòu)承擔(dān)增材制造醫(yī)療器械的質(zhì)量評價，需要加大檢測方法和工藝驗證方法的研究。標(biāo)準(zhǔn)化研究機構(gòu)要加強該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化研究，研制急需的標(biāo)準(zhǔn)，使產(chǎn)品研發(fā)和驗證有據(jù)可依。法規(guī)制定部門也應(yīng)緊密追蹤技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢，制定適合的監(jiān)管法規(guī)，規(guī)范產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

　　只有加強全行業(yè)聯(lián)動，共同貢獻智慧和經(jīng)驗，才能使新技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用達到安全、有效、質(zhì)量可控。（作者單位：中國食品藥品檢定研究院）

(責(zé)任編輯：辛悅?cè)?