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近年來，隨著中醫(yī)藥在國內外的廣泛應用，中藥安全性問題備受關注。北京中醫(yī)藥大學王停教授團隊長期從事中藥潛在肝毒性研究，最早關注白鮮皮、補骨脂及淫羊藿等中藥的潛在肝毒性，在國內首次提出了“潛在毒性中藥”概念。同時，針對中藥潛在毒性原因的復雜性、毒性物質基礎的難以確定性以及毒性機制的不明確性等難點，主持多個國家級、省部級課題開展系統(tǒng)研究，取得了多項原創(chuàng)性研究成果。

中藥復方潛在肝毒性的范例研究

痔血膠囊處方源于四川名老中醫(yī)臨床經驗方，由白鮮皮和苦參組成，工藝為全方85%乙醇回流提取，臨床用于Ⅰ、Ⅱ期內痔及混合痔所致的便血治療等，于2003年獲批上市。該藥物上市后因出現(xiàn)藥物性肝損傷，國家藥監(jiān)部門對其不良反應進行通報并責令相關企業(yè)停止生產。

王停團隊針對痔血膠囊潛在肝毒性原因的復雜性，采用數(shù)學方法均勻設計指導的毒理學拆方實驗，通過回歸分析、驗證發(fā)現(xiàn)，白鮮皮是痔血膠囊產生肝毒性的主要藥物因素。隨后，該團隊進一步考察了痔血膠囊的不同提取工藝藥物因素對中藥肝毒性的影響。研究表明，痔血膠囊的醇提工藝是導致肝毒性的重要原因之一，肝毒性嚴重程度與提取溶劑中乙醇含量呈正相關。

此外，針對痔血膠囊潛在毒性物質基礎的難以確定性，王停團隊采用液質聯(lián)用方法鑒定發(fā)現(xiàn)，白鮮皮水提取物和醇提取物中顯著性差異相關化學成分為白鮮堿、黃柏酮和梣酮；進一步通過細胞體外實驗、高內涵篩選評估相關毒性指標（細胞數(shù)量、細胞核密度、細胞膜通透性、線粒體膜電位和活性氧含量）分析發(fā)現(xiàn)，白鮮堿毒性最大。針對痔血膠囊潛在毒性機制的不明確性，該團隊利用轉錄組學、代謝組學和蛋白組學等系統(tǒng)生物學方法研究發(fā)現(xiàn)，白鮮堿致肝毒性的作用機制可能與氧化應激和脂質代謝紊亂有關。

中藥單味藥潛在肝毒性的范例研究

補骨脂為豆科植物補骨脂的干燥成熟果實，味辛苦、性溫，歸腎、脾經，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉的功效。近年來，無論是單味補骨脂還是含補骨脂復方制劑在國內外均有不良反應相關報道，嚴重者會出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡，引起社會各界廣泛關注。目前，國家藥品不良反應監(jiān)測中心已通報的含補骨脂制劑出現(xiàn)肝損害的中成藥有仙靈骨葆口服制劑、壯骨關節(jié)丸及白蝕丸等。

王停團隊全面分析了引起補骨脂肝毒性的原因?；谘a骨脂肝毒性相關藥物因素（藥材炮制、提取工藝、給藥劑量、服用療程），采用數(shù)學方法均勻設計指導的長期動物毒性拆方實驗，結合多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，提取工藝因素與肝毒性最相關，其中70%乙醇提取物肝毒性較大。在此基礎上，對肝毒性差異較大的補骨脂提取物進行物質成分的液質聯(lián)用分析，初步篩選出補骨脂肝毒性的毒性成分范圍；進一步采用體外細胞毒性實驗與高內涵篩選相結合的方式，初步明確補骨脂二氫黃酮、補骨脂定、補骨脂二氫黃酮甲醚、新補骨脂異黃酮和補骨脂酚為補骨脂肝毒性的主要毒性成分，其中補骨脂酚、補骨脂定毒性較大。隨后，該團隊進一步通過1個月長期毒性實驗驗證了補骨脂酚、補骨脂定潛在肝毒性的客觀性。最后，利用轉錄組學、代謝組學和蛋白質組學方法對其毒性機理進行探索。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷引起的膽汁合成轉運受阻、脂肪氧化分解受阻和肝細胞凋亡可能是補骨脂肝毒性的潛在毒性機制。

王停團隊通過聚焦中藥安全性評價與風險防控這一重大課題，以中藥復方痔血膠囊、單味藥補骨脂的潛在肝毒性研究為范例，采用數(shù)學方法均勻設計指導的毒理學拆方實驗，尋找產生毒性的藥物因素；同時，通過液質聯(lián)用、高內涵篩選等技術研究毒性物質基礎，利用系統(tǒng)生物學方法探究產生毒性的作用機理。該團隊創(chuàng)建了“數(shù)學方法-液質聯(lián)用高內涵篩選-系統(tǒng)生物學”三級模式的中藥潛在毒性研究技術體系，圍繞發(fā)生原因、物質基礎和作用機制三個關鍵科學問題，較為全面系統(tǒng)地回答了潛在中藥毒性的藥物因素、毒性物質基礎、毒性作用機制，搭建了中藥潛在安全性研究關鍵技術平臺。上述研究成果榮獲2021年度中國民族醫(yī)藥學會科學技術獎一等獎，為中藥新藥研發(fā)和藥品評價提供了借鑒，為完善中藥材標準提供了依據(jù)，為臨床合理用藥提供了參考。（作者單位：北京中醫(yī)藥大學）

(責任編輯：申楊)