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4月7日，國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗中心發(fā)布《工藝驗證檢查指南》（以下簡稱《指南》）。該指南作為藥品檢查技術(shù)指導(dǎo)文件，概述了工藝驗證的原則、類型、方法等，提示產(chǎn)品工藝驗證實施的一般要求和特殊情況的技術(shù)考慮，并從工藝驗證計劃、工藝驗證前提條件的確認、工藝驗證的實施等方面，闡述了商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證及持續(xù)工藝確認的檢查重點。筆者在學(xué)習(xí)《指南》的基礎(chǔ)上，結(jié)合平時藥品檢查經(jīng)驗，談?wù)剻z查員在檢查工藝驗證時，應(yīng)重點關(guān)注的內(nèi)容。

工藝驗證的原則

一是全生命周期管理原則。工藝驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的整個生命周期。從第一階段工藝設(shè)計開始，通過工藝開發(fā)、工藝放大獲得產(chǎn)品和工藝知識，確定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝；到第二階段商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，對工藝設(shè)計進行評估，確認工藝是否具備可重現(xiàn)的商業(yè)化生產(chǎn)能力；再到第三階段常規(guī)生產(chǎn)的持續(xù)工藝確認，證明生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

二是質(zhì)量風(fēng)險管理原則。質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿于工藝設(shè)計階段、產(chǎn)品研發(fā)階段、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證階段、常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)階段全生命周期驗證工作中，質(zhì)量風(fēng)險管理是動態(tài)的、持續(xù)改進的。

工藝驗證的要求

一是文件化。企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。

二是標(biāo)準(zhǔn)化。必須根據(jù)注冊文件制定生產(chǎn)工藝，設(shè)置參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，并進行驗證，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。

三是重現(xiàn)性。持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品，三個連續(xù)批號的產(chǎn)品驗證證明其重現(xiàn)性，生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵因素和參數(shù)能得到有效控制，使成品最大限度地符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

如何進行工藝驗證及持續(xù)工藝確認

工藝驗證前準(zhǔn)備。工藝驗證前，應(yīng)當(dāng)確認已經(jīng)完成工藝設(shè)計、技術(shù)轉(zhuǎn)移、關(guān)鍵物料供應(yīng)商批準(zhǔn)、廠房設(shè)施設(shè)備確認、分析方法確認或驗證。

工藝驗證方案。工藝驗證實施前應(yīng)當(dāng)制定工藝驗證方案，根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識明確關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過相應(yīng)部門（包括質(zhì)量管理部門）的審核和批準(zhǔn)后，方可執(zhí)行。

工藝驗證的開展。驗證實施人員應(yīng)當(dāng)按經(jīng)批準(zhǔn)的工藝驗證方案要求有序?qū)嵤炞C活動，驗證過程中的記錄應(yīng)當(dāng)及時、準(zhǔn)確、清晰并有適當(dāng)?shù)恼f明。

工藝驗證報告。工藝驗證結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，必要時使用統(tǒng)計學(xué)工具對數(shù)據(jù)進行分析，判斷是否符合工藝驗證方案要求，生產(chǎn)工藝是否處于受控狀態(tài)，并明確工藝驗證結(jié)論，撰寫驗證報告。

持續(xù)工藝確認。持續(xù)工藝確認的設(shè)計開始于工藝控制策略的建立，持續(xù)工藝確認計劃應(yīng)當(dāng)納入驗證總計劃中。關(guān)注是否有持續(xù)工藝確認方案、持續(xù)工藝確認報告、持續(xù)工藝確認取樣計劃、數(shù)據(jù)分析和趨勢分析等。                 

檢查員現(xiàn)場檢查重點關(guān)注點

檢查員在現(xiàn)場檢查中，應(yīng)基于產(chǎn)品的質(zhì)量特性、法規(guī)要求、工藝驗證的策略（類型、方法）評判工藝驗證的科學(xué)性、合理性，重點關(guān)注工藝驗證能否確保藥品生產(chǎn)過程能穩(wěn)定、可控地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

檢查工藝驗證計劃

1.工藝驗證前是否進行了風(fēng)險評估。是否使用質(zhì)量風(fēng)險管理方法；是否詳細記錄用于支持驗證活動的風(fēng)險評估方法；執(zhí)行風(fēng)險評估的人員是否對產(chǎn)品、工藝、設(shè)備等有充分的認識和經(jīng)驗；是否評估出工藝中關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵控制點、關(guān)鍵工藝參數(shù)；是否針對關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)制定控制策略等。

2.是否基于風(fēng)險評估制定工藝驗證計劃。檢查工藝驗證計劃是否完整，包括驗證的范圍、目標(biāo)、設(shè)計和計劃的合理性，工藝驗證的策略（類型、方法）是否適當(dāng)；工藝驗證采用的方法是否與工藝驗證類型相適應(yīng)。

檢查工藝驗證前提條件的確認

1.對照驗證總計劃，檢查工藝驗證前設(shè)備、設(shè)施是否已經(jīng)確認；檢查相關(guān)的性能確認結(jié)果能否符合即將驗證的生產(chǎn)工藝要求。

2.對照工藝驗證方案、中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢查工藝驗證所用的分析方法是否已進行驗證或確認并符合要求。

3.對照供應(yīng)商清單，檢查工藝驗證批次生產(chǎn)前，原輔料、包裝材料的生產(chǎn)商（供應(yīng)商）是否已批準(zhǔn)確認。

4.對照工藝驗證方案/報告/記錄、人員培訓(xùn)檔案及記錄，檢查日常生產(chǎn)操作人員是否在工藝驗證前經(jīng)過了適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，并參與工藝驗證批次生產(chǎn)。

檢查工藝驗證的實施

1.查看工藝驗證方案。方案中是否明確關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)；驗證方法、驗證批次是否與風(fēng)險評估的結(jié)果一致，是否與預(yù)定的驗證計劃相符。

2.查看工藝驗證報告及記錄。驗證方法、驗證批次、關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與方案一致，相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)與研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識是否相符；對照產(chǎn)品工藝規(guī)程及相關(guān)操作規(guī)程，檢查工藝過程及工藝參數(shù)與工藝驗證報告相關(guān)要求一致；生產(chǎn)記錄中工藝步驟和參數(shù)執(zhí)行是否與工藝規(guī)程一致，參數(shù)范圍及數(shù)值等與驗證的工藝一致；是否進行偏差調(diào)查，對采取糾正預(yù)防措施的有效性是否進行評價；檢驗記錄是否存在超出標(biāo)準(zhǔn)（OOS）、超出趨勢（OOT）、異常數(shù)據(jù)（AD）的并進行相應(yīng)處理。

3.查看持續(xù)工藝確認計劃和報告。是否采用合適的工具對已驗證的工藝變化和工藝性能進行判斷，工藝和產(chǎn)品質(zhì)量是否始終處于受控狀態(tài)。

4.查看CQA。工藝驗證及持續(xù)工藝確認時產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如含量、雜質(zhì)）是否在規(guī)定的限度內(nèi)。

5.查看變更再驗證情況。原輔料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)場地等變更的產(chǎn)品工藝再驗證情況，是否符合預(yù)定的驗證計劃。

6.查看產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告。如工藝性能發(fā)生漂移時及影響產(chǎn)品質(zhì)量重大偏差的情況下，是否根據(jù)評估進行工藝再驗證。

7.查看無菌工藝模擬試驗。無菌生產(chǎn)工藝是否在產(chǎn)品工藝驗證前完成相關(guān)的無菌工藝研究和控制，非最終滅菌無菌工藝模擬試驗是否開展，無菌工藝模擬試驗的技術(shù)要求是否合理等。

8.查看相關(guān)檔案。驗證文件（方案、報告、記錄等）是否保存完整，是否按照規(guī)定保存期限進行保存。

（作者：江西省、吉林省藥監(jiān)局藥品檢查員，副主任藥師、執(zhí)業(yè)藥師  張瑜華）

(責(zé)任編輯：劉鶴)